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文 | 《财經》記者 辛穎 淩馨
編輯 | 王小
2022年3月27日，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）定價出爐，2300元一盒，可連續服用五天，即一個療程。略低于其此前在美國定價，一個療程約530美元（約合3367人民币）。
口服藥一直被視為對抗新冠病毒的最後一塊拼圖。2月緊急獲批進入中國市場的Paxlovid已被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》（下稱《診療方案》），适用于發病五天以内的輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素的成人和青少年。
國内首批到貨的2.1萬盒Paxlovid已經配置設定發往吉林、上海、廣東、浙江等地使用，并陸續進入各省醫保目錄。得知輝瑞這款藥在中國的售價，病毒學家常榮山直呼“很貴”，“它不是一款新藥，生産的原料價格也不高。老藥新用的支出主要是臨床試驗，這些費用應該在五年或更長時間内攤銷”。
但作為獨家新冠藥，Paxlovid短期内難以降價，真正能夠撼動其全球定價體系的隻有新的競争者。
雖然2021年底輝瑞宣布，Paxlovid與聯合國支援的公共衛生組織“藥品專利池”（MPP）達成了自願許可協定，這意味着有一大部分低收入國家的仿制藥制造商可以獲得輝瑞新冠口服藥授權，不過中國市場并不在此列。中國醫藥（600056.SH）負責Paxlovid在中國大陸市場的商業營運。
據《财經 大健康》不完全統計，目前國内已有17款小分子新冠藥物在緊急研發中，其中，君實生物、開拓藥業、真實生物的口服藥已進入臨床三期試驗。
一位國内新冠藥物研發人士認為，一旦國産上市，一個療程的定價可能在500元左右，上下浮動200元，“新冠口服藥作為新藥剛上市，考慮研發成本定價略高”。這一預測價格參考的是抗流感病毒口服藥的定價，國内仿制的達菲上市時，定價是五天用量約300元。
除了藥價可能下挫，新冠藥企面臨的挑戰還有，不斷變異的新冠病毒下還有多大的市場容量？它能成就下個達菲嗎？
成為下個“達菲”，奧密克戎是道坎
深圳第三人民醫院是當地唯一的新冠肺炎定點醫院，該院已經采購了1000人份的輝瑞新冠藥。“現在主要是用于有可能發展為重症的患者，比如有惡性良性腫瘤、糖尿病、身體肥胖的。”該院院長盧洪洲透露，目前藥物已顯示出效果，但要出具系統性的評估還需待時日。
對高齡、有基礎病的高風險病人，能在早期用上Paxlovid防止其發展為重症，仍是較為經濟的選擇。據常榮山介紹，丙種球蛋白、胸腺肽等增強人體免疫力的藥物在新冠肺炎治療中效果也較好，但總藥費可能比定價2300人份的Paxlovid更高。其中，人體白蛋白每支650元，一次用兩支，需要長期使用，總用花費有可能高達上萬元。
問題是，由奧密克戎取代其他流行株以及普遍接種疫苗的因素，已經大大降低了可能發展為重症的病人比例，使用Paxlovid也就變得不那麼急迫。
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盧洪洲曾在接受《财經 大健康》采訪時介紹，本輪深圳本土疫情中入院的病人，症狀主要集中在上呼吸道，很少侵犯肺部。這與奧密克戎毒株的特性和疫苗的普遍接種都有關系。
目前，中國主要的流行株為奧密克戎，14億人口已接種疫苗32億劑次。
國家衛健委醫政醫管局局長焦雅輝在3月19日召開的國務院聯防聯控機制釋出會上介紹，從病情來看，以輕型和無症狀感染者為主，占比達到了95%以上。
1月，醫學論文預印本網站MedRxiv發表的一篇論文分析，美國南加州在2021年11月30日到2022年1月1日期間，約8萬名新冠病毒感染者，住院僅1721人。研究分别随訪奧密克戎病例28萬人次，住院者88人，住院率不足德爾塔病例随訪患者一半。
即使住院，奧密克戎引發的新冠肺炎患者可能也無需長期用藥。前述研究資料顯示，其住院時長中位數約1.5天，比德爾塔病例少3.4天。
截至3月26日24時，全國現有确診病例27567例，其中重症病例53例。“在這一輪奧密克戎毒株引發的疫情中，有些病人還用不上這樣的藥。因為他們症狀普通較輕，甚至是無症狀感染者。目前這些（新冠口服）藥不便宜，從經濟角度來講也沒有必要。”一位國内新冠肺炎定點收治醫院從業人員對《财經 大健康》分析。
對Paxlovid而言有利的一面是，目前雖然有一款中和抗體新冠藥物獲批進入最新的《診療方案》。這是一款大分子注射劑，不過其尚未進入臨床使用，“目前生産供應準備工作還在推進中。”這款藥物來自騰盛博藥，其相關負責紹，尚沒有定價和進入臨床的時間計劃。
輝瑞CEO曾預計，到2022年底将生産12000萬療程Paxlovid，銷售總額634.8億美元。太平洋證券在其報告中指出，如果預期能夠兌現，Paxlovid将成為史上銷售額最高的藥物。
國産藥的機會？減輕副作用或為突破口
在疫情全面暴發的中國香港地區，輝瑞新冠藥自3月16日廣泛使用。不過，從當地監管層和專家目前的回報看，Paxlovid距離達菲還較遠。
Paxlovid上市之初，香港中文大學呼吸系統講座教授、政府專家顧問團成員許樹昌曾介紹其适用範圍是發病五天内的輕症患者。在約一周後，香港醫管局更改了指引，調整為60歲以上老人，60歲以下者則綜合是否接種疫苗或有高風險因素考慮是否給予處方，由此适用患者群體大大縮小。
香港醫院藥劑師學會會長崔俊明提醒，輝瑞這款藥物與不少藥物“相沖”，比如一種降膽固醇的藥物，如果與這款藥同服，可能會引緻肌肉痛甚至橫紋肌溶解，後者是可能會危及生命的一種不良反應。此外，該藥有腎毒性，嚴重肝或腎功能不全者都不建議服用，“是以開這個藥一定要很小心”。
《診療方案》指出，使用前應詳細閱讀說明書，不得與哌替啶、雷諾嗪等高度依賴CYP3A 進行清除且其血漿濃度升高會導緻嚴重和/或危及生命的不良反應的藥物聯用。
Paxlovid是兩種藥物聯合使用，奈瑪特韋片即3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332和利托那韋(Ritonavir)。其中，3CL蛋白酶是一種抑制病毒複制關鍵的酶。上述新冠口服藥研發企業人士介紹，利托那韋片則本身就是抗艾滋病的藥物，有一些肝損傷或神經的症狀的不良反應，其作為新冠藥物有一個問題就是，很快會被體内的酶分解，為了讓藥效持續發揮，是以聯合使用利托那韋片，能夠抑制這些酶。但還有一些降血壓、降血脂的藥都需要通過酶來代謝，那麼長期服用就會積累毒副作用。
核苷類似物對肝髒都有累積毒性，且Paxlovid用藥劑量也較大，“這也決定了它不能長期使用，每個病人隻能用一個療程五天。”常榮山認為，這款藥物不能阻斷病毒複制，隻能抑制。如果大規模使用這類藥，反而可能有助篩選更能躲避藥物攻擊的毒株。
與Paxlovid相比，達菲表現出的安全性更令人放心，其在2009年甲型H1N1流感流行期間成為年銷售額30億美元的“神藥”。公開資料顯示，達菲雖然有可能導緻頭暈、嘔吐等副作用，發生率卻僅較安慰劑相差1%。
Paxlovid的國内“跟進者”，既要盡量排除和它一樣的問題，當然也是“超車”的機會，“國内有企業正在嘗試在和輝瑞相同的技術路線中，如何避免聯合用藥的一些副作用。”上述新冠口服藥研發企業人士說。
潛在競争者離得有多近？
面對潛在的衆多競品，疫苗普及、患者症狀減輕等現狀，中國藥企也不得不繼續研發新冠藥物，必須作出調整。
“現在奧密克戎的輕症、無症狀患者多，再去做重症、病死率的臨床名額變化，對企業的挑戰就很大了。”上述新冠口服藥研發企業人士說，是以企業也在跟國家藥監局（CDE）積極溝通，力争能夠根據新的臨床情況調整試驗方案。
2021年末，開拓藥業曾公布旗下新冠口服藥普克魯胺的一項全球多中心III期臨床試驗中期分析結果，顯示為“由于事件數較少而未達到統計學顯著性”。這一試驗始于2021年3月，入組者為新冠肺炎輕中症患者，以28天以内住院病人比例為主要臨床終點。開拓藥業解釋，試驗入組的是全人群，疫苗的普及和美國新冠病人住院率極低，也部分受到奧密克戎引發症狀較輕的影響。
在中國、巴西和東南亞等開展的另一項同樣針對輕中症的臨床試驗中，開拓藥業提高了入組門檻，納入高風險患者人群；同時也将試驗終點拓展到住院率、需要吸氧的受試者、死亡率的複合名額等，“比之前單一的臨床終點的設計更加豐富。新冠是一個動态變化的疾病，是以臨床試驗設計上也需要與時俱進。”開拓藥業創始人童友之在業績溝通會上介紹，這一更新已與CDE溝通并獲同意。
開拓藥業對《财經·大健康》表示，前述曾在2021年末公布中期分析的試驗，将在近期公布最終分析資料。“它會告訴我們普克魯胺治療新冠的有效性結果，基于有效性和安全性的資料，推進産品的商業化。”童友之說。
國産口服藥中，此前進度最快的是君實生物（688180.SH，1877.HK），其與蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司（下稱“旺山旺水”）合作開發的口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物VV116，已于2021年底在烏茲别克斯坦獲批，用于中重度COVID-19患者的治療。
在中國市場，其全球多中心的三期臨床試驗在近期剛剛啟動。3月16日，君實生物公布其啟動治療中重度COVID-19的國際多中心、随機、雙盲、對照III期臨床研究，主要終點為截至第29天進展為（危）重型COVID-19或全因死亡的受試者百分比。該研究已完成首例患者入組及給藥。
另外，針對輕中度新冠感染者的II/III期全球多個中心臨床研究，已在上海市公共衛生臨床中心完成首例患者入組及給藥，君實生物向《财經 大健康》透露，該研究預計入組約2000例患者，目标患者招募對象除了中國，将主要分布于海外，周邊地區如東亞、東歐、東南亞等，其他地區如南美、北美。
真實生物的研發進度頗受地方政府關注。平頂山市政府官微釋出，2月28日，市委書記張雷明在會議上提到，真實生物公司研發的新藥“阿茲夫定”即将上市成為抗新冠肺炎特效藥。
不過，經過輝瑞驗證的3CL才是目前新冠藥物最火的技術路線。就在1月14日，已有默德納等公司藥物上市的情況下，雲頂新耀宣布獲得新加坡實驗藥物研發中心(EDDC)研發的一組3CL蛋白酶抑制劑的全球獨家授權，用于治療新冠肺炎。
君實也宣布加入圍繞3CL的“賽跑”。在1月26日宣布旺山旺水合作，共同參與到靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠藥的競争中。
先聲藥業也有研發進展在網上流出。不過，先聲藥業相關負責人告訴《财經 大健康》，暫時尚未獲批IND（新藥臨床試驗申請），但在3月25日，先聲藥業董事長在投資者會議上對何時進入臨床研究回應，“近期會有結果”。
常榮山分析，Paxlovid是目前針對3CL這款酶最有效的靶點，而在用藥設計中還使用了一款增效劑，現在在研的藥物在這方面都沒法跟它PK。
目前，國産新冠口服藥3CL藥物全部在臨床前階段，上半年領先者或能進入臨床試驗階段。上述新冠口服藥研發企業人士預計，國産3CL抑制劑新冠口服藥最快可能在2023年底上市。
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