随着經濟的發展和人民生活水準的提高，肥胖現象越來越普遍。據世界衛生組織統計，自1975年以來，世界肥胖人數已增長近三倍。2016年，全球18歲及以上的成年人中逾6.5億人肥胖，占比13%。
肥胖是可損害健康的過量脂肪累積，對人的危害不可小觑，通常會導緻代謝紊亂和代謝疾病的易感性，包括2型糖尿病、肝脂肪變性和心血管疾病。
作為具有多效性功能的内分泌器官，脂肪組織根據其解剖位置和代謝功能分為白色、棕色和米色脂肪。其中，白色脂肪負責儲存多餘的熱能，棕色脂肪是可燃燒脂肪能轉變為熱量。而米色脂肪（Beige fat）是一類最新發現的脂肪，其靜息時表現出白色脂肪的特質，而在寒冷或β腎上腺素激活等情況下，便具有棕色化潛力，能促進産熱和能量消耗。然而，米色脂肪激活的詳細機制和安全政策尚不清楚。
2022年3月4日，華東師範大學生命科學學院肥胖與代謝性疾病課題組馬欣然、徐淩燕研究員，聯合上海交通大學附屬第六人民醫院代謝病遺傳學課題組胡承教授，以及華東師範大學生命科學學院生物質納米材料課題組張強研究員聯合在Cell期刊，發表了題為Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity的研究性論文。
研究發現，除寒冷刺激，米色脂肪可通過熱休克轉錄因子1(heat shock factor1，HSF1)感應局部溫和熱效應并激活産熱，能安全有效地抵抗和治療肥胖，并改善胰島素抵抗和肝髒脂質沉積等代謝紊亂問題。
圖源：Cell
首先，研究人員将目光聚焦于熱療法。作為一種治療手段，熱療法由來已久。中國古人早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術更是具有廣泛的臨床應用。近年來，三溫暖、熱瑜伽、熱水浴等熱療法也已被證明能在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經系統與心血管疾病風險。
那麼，米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益？
為解決以上問題，研究通過建構體内體外局部熱療模型來安全、有效地激活米色脂肪。在體外，将脂肪細胞置于兩個小時的熱環境。在體内，向小鼠雙側腹股溝白色脂肪組織中皮下注射了由聚多巴胺納米顆粒構成的光熱水凝膠（PDA）。這種水凝膠受到紅外光照射時，能按照目标溫度精準升溫，進而實作米色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療。這些體外和體内資料表明，局部熱療以細胞自主方式促進米色脂肪細胞中的産熱和棕色基因程式。
接下來，研究者探索了慢性局部熱療對代謝性能的長期影響。建立了雙側局部熱療模型，向小鼠雙側腹股溝白色脂肪組織中皮下注射了PDA，并接受高脂飲食。随後，每3天用NIR雷射治療治療一次，持續10周以上。組織分析顯示慢性熱療小鼠的脂肪庫明顯更小，肝髒中的脂質積累較少。且慢性熱療小鼠未出現其他不良影響。
接下來，研究者揭示了局部熱療激活米色脂肪的機制。鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，研究者建構了HSF1脂肪條件性敲除小鼠（HSF1 FKO），并進行高脂喂養。發現HSF1 FKO小鼠肥胖增加，能量消耗減少。
局部熱療顯著促進代謝改善，包括減少體重、脂肪量和脂肪細胞大小。然而，在HSF1 FKO小鼠中，局部熱療的這些代謝益處被取消。這些結果揭示了HSF1 在介導局部熱療代謝益處中的關鍵作用。
為了進一步闡明HSF1在調節米色脂肪激活中的機制，研究者進行了ChIP-seq分析，并通過ChIP實驗，證明局部熱療後可能存在HSF1-A2B1軸。接下來，研究者檢測了A2B1在米色脂肪功能中的作用，發現A2B1水準與米色脂肪功能密切相關。功能上，A2B1敲低減少了米色脂肪細胞中的棕色脂肪基因程式。這些結果揭示了A2B1在米色脂肪中的功能，以及HSF1-A2B1轉錄軸在介導局部熱療激活米色脂肪中不可或缺的作用。
最後，為了揭示其臨床相關性，探索了HSF1遺傳變異（單核苷酸多态性，SNP）與人類代謝特征的關聯，發現HSF1變體P365T與人類代謝特征的關聯。證明了HSF1在人類新陳代謝中的潛在貢獻，并且HSF1激活可能作為預防和治療肥胖的靶點。
綜上所述，這項研究證明了局部熱療通過HSF1-A2B1轉錄軸誘導米色脂肪激活，安全有效地抵抗和治療肥胖、胰島素敏感性和肝髒脂質沉積，提供了一種有前景的抗肥胖政策。
參考文獻
[1]Li, Yu, Dongmei Wang, Xiaodan Ping, Yankang Zhang, Ting Zhang, Li Wang, Li Jin et al. "Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity." Cell (2022).
撰文 | wind
編輯 | Swagpp