◆ 這次手術證明基因編輯可以控制超急性（術後數分鐘至24小時内）排斥反應，代表異種器官移植有望為患者提供過渡手術，争取可能獲得人類供體心髒的時間
◆ 通過異種移植解決器官供求失衡的問題雖然前景可期，但其存在的醫學風險、倫理風險等使其前進仍需謹慎
◆ “生命從出生走向死亡是自然規律，為了延長生命可使用哪些科技手段，邊界在哪裡，值得深思。”
文 |《瞭望》新聞周刊記者 于雪 魏雨虹 帥才
在存活約兩個月後，接受全球首例豬心髒移植手術的患者戴維·貝内特于3月8日去世。
實施該手術的美國馬裡蘭大學醫學中心9日釋出消息稱，在術後幾周，貝内特體内的移植心髒運轉良好，沒有排斥反應迹象。他與家人一起生活，接受了幫助恢複體力的實體治療。但數天前貝内特的病情開始惡化。醫院在明确其沒有康複希望之後，給予了貝内特姑息治療。貝内特臨終前幾小時仍能與家人交流。
貝内特被成功植入異種器官的消息，曾被一些人視作緩解人類供體器官短缺的希望，其突然離世讓這一美好願景重新經受理性反思。選擇異種器官移植（屬于異種移植的一種）有哪些先決條件和評判标準？異種器官移植在醫學上又存在哪些潛在風險？面臨哪些倫理争議？
盡管異種器官移植仍有諸多需要審慎觀察之處，但醫學技術領域的每一次失敗都是人類向前邁進的重要嘗試。
▲2020年6月13日，空軍軍醫大學西京醫院心血管外科主任劉金成（左一）與團隊成員共同進行豬 - 猴異種心髒移植手術 張懿楠攝
“冒險”的原則
馬裡蘭大學醫學中心稱，貝内特于去年10月首次到該中心就醫，當時隻能卧床，依靠體外生命支援系統——體外膜肺氧合（ECMO）維持生命。他的病情不适合接受正常心髒移植手術。在接受豬心髒移植手術前，貝内特被充分告知了移植手術風險，這一手術是試驗性的，具有未知風險和益處。
貝内特的異種器官移植手術風險和益處未知，醫生“冒險”的原則又是什麼？
首都醫科大學附屬北京安貞醫院北京心髒移植及瓣膜外科診療中心副主任醫師郭可泉說，臨床同種器官移植的準入标準，一般是患者如果不做器官移植手術可能在一年内死亡，異種器官移植準入對應的情況肯定更為緊急，“要是不做，很快就會去世”。他表示，也存在患者曾經做過同種器官移植，免疫系統被激活，再做則會很快出現免疫排斥，這種情況也可考慮異種器官移植。
中南大學湘雅二醫院心血管外科周新民教授認為，選擇對患者啟動異種器官移植這項緊急程式，應當滿足以下條件：1.患者有不可逆的終末期器官衰竭，經系統完善的内科治療或正常手術無法治愈；2.在有禁忌症或嚴重并發症的情況下，患者不能通過植入人工腎、人工肝、人工心等療法進行短暫輔助或長期治療；3.同期缺乏合适的同種供體器官；4.患者的預期壽命以小時或天來計算。
異種器官移植在美國仍屬實驗性療法。貝内特能使用該療法，依據的是美國食品藥品監督管理局（FDA）的“同情使用”條款，即當患者面臨嚴重或危及生命的醫療狀況，且僅有實驗性療法這一種選擇的時候，就适用這項條款。
北京大學醫學部醫學倫理與法律學系副主任劉瑞爽告訴《瞭望》新聞周刊，進行異種移植必須符合程式合規的要求。首先要從适應症，即手術适合運用的範圍、标準上考慮。其次要明确告知病人手術的風險及獲益，征得其同意。再次，應組織倫理委員會評估，不僅是臨床醫生，參與評估的成員還應包括社會學、倫理學、法學等方面專家，進行全方位綜合評估。
目前多個國家及國際組織均對異種器官移植臨床試驗設定了限定條件。其中最重要的是，必須確定非人動物器官移植入人體内，對病人具有有利的風險-受益比，即移植後的動物器官能夠發揮正常生理功能，跨物種感染和免疫排斥可得到很好解決，使病人受益。一個共識是，要加強對異種器官移植臨床試驗的監管，對違規的異種器官移植臨床試驗或臨床應用，必須采取行政或司法手段加以懲處。
據了解，目前大陸豬心髒瓣膜已廣泛應用于人體臨床，豬角膜的臨床應用已開啟，豬胰島和皮膚異種移植也已進入人體臨床試驗階段。豬的心髒、腎髒等大器官移植則面臨更多難點，還處在動物實驗階段，涉及臨床異種器官移植的相關法規并未成形。
劉瑞爽表示，大陸對異種器官移植雖沒有明确的法律條文，但針對醫學臨床試驗以及試驗性治療，還是有相應的原則性規定及倫理原則的。未來，在證明異種移植的生物安全性、移植有效性、技術可行性的基礎上，設定更加細緻的程式和規則，對全鍊條、全流程進行有效監管，将是推動異種器官移植走向标準化的助推器。
▲ 在雲南出生的世界首隻近交系克隆豬（2010年1月19日攝）。它的培育成功對于建 立疾病動物模型、開展異種器官移植研究等領域意義重大 秦晴攝
“光明的前景”
探索異種器官移植具有迫切的現實需求。
據不完全統計，全球每年約200萬人需要器官移植，而器官捐獻數量遠低于需求。在大陸，等待器官移植和獲得器官移植的比例達到30∶1，每年有幾十萬病人因等不到器官移植而死亡。
馬裡蘭大學醫學中心的手術，是世界上首次使用基因編輯豬器官移植治療人類終末期疾病。這讓一些因人類供體器官缺乏不得不面臨死亡的患者看到了生的希望。
“豬-人心髒移植手術是一場醫學革命。”主持培育醫用供體豬的中國科學家、中南大學湘雅三醫院首席專家王維教授向本刊記者說，患者的去世令人遺憾，但手術将為進一步的異種器官移植研究提供極有價值的科學資料。
多位受訪專家表示，相比同種器官移植，異種器官移植面臨異種病毒傳播、受體對植入器官更嚴重的免疫排斥、成倍免疫抑制劑量帶來的風險、植入器官功能相容性等難點。
對豬-人器官移植手術而言，豬的基因組攜帶内源性逆轉錄病毒，移植到人體後可能有“毒性”。2015年，在哈佛大學從事基因組研究的青年科學家楊璐菡團隊利用CRISPR技術，敲除了豬基因組中62個可能有害的基因，并在2017年宣布培育出世界首批不攜帶内源性逆轉錄病毒的“豬1.0”，解決了豬器官移植到人體内可能導緻病毒傳染的風險。
另外，豬器官可能在患者體内引發嚴重的免疫排斥反應。目前科學家通過基因編輯技術可以敲除導緻免疫排斥反應的相關基因，同時插入人類免疫、凝血、發炎調節的相關基因，以期有效抑制異種器官移植的排斥反應。
周新民告訴記者，受體對移植物的排斥反應，按速度可分為三種：超急性排斥反應，發生在術後數分鐘至24小時内，必将導緻移植失敗；急性排斥反應，發生在術後數天至數月内；慢性排斥反應，發生在術後數月至數年。
周新民說，這次的手術，在術後最關鍵的48小時内，患者未發生異常，順利度過了超急性排斥反應階段。“似乎令人看到了光明的前景。至于判斷是否發生其他排斥反應，則需要後續研究與詳細學術報告”。
王維說，除免疫排斥，植入的異種器官功能是否可以長期維持也需要長期觀測。另外，必須防範過度免疫抑制治療、成倍免疫抑制劑量導緻的受者免疫體系嚴重受損。值得期待的是，這次手術代表異種器官移植有望為患者提供過渡手術，争取可能獲得人類供體心髒的時間。
郭可泉認為，對臨床異種器官移植是否取得成功的評判，難以橫向用已經發展成熟的同種器官移植标準去評價，需要縱向比較，看這次結果比以前的異種器官移植取得的進展。“在人類供體器官短缺的大背景下，這次手術是器官移植領域一次非常有意義的探索”。
步步為營
可供移植的器官短缺、供不應求是全世界普遍面臨的難題。在這樣的背景下，異種移植雖然前景可期，但其存在的醫學風險、倫理風險等使其推進仍需謹慎。
“科學研究永遠是螺旋式前進。”周新民說，這次豬心移植手術充分說明，人類在異種器官移植上，還有一段非常艱辛的路要走。
國際上從上世紀90年代開始研究豬的異種器官移植。豬作為家畜和人類長期共存，攜帶嚴重危害人類的微生物機率相對較小，豬的器官組織結構、生理功能和大小與人體器官相近，是以，國際科學界普遍認為選用豬的器官進行異種器官移植可操作性更強。
郭可泉認為，不同組織、器官，基于其免疫原性、功能差異，在異種移植難度方面有較大差别。國内異種移植進入臨床階段的順序先是胰島、角膜，接下來可能是移植需求更迫切的心髒，然後是腎髒，肺髒異種移植則更難攻克。
王維表示，國内異種器官移植中的心髒、腎髒移植有望率先進入臨床研究。轉基因豬器官到猴的異種移植實驗顯示，移植心髒的泵血功能和移植腎髒的泌尿功能均可以在受者體内長期存在，其所使用的抗排斥方案也是臨床上可接受的。肝髒由于需要編輯的基因較多，異種移植困難較大，需要臨床前研究顯示移植肝在靈長類動物受者體記憶體活6個月以上，方能進行臨床研究。肺和小腸異種移植的難度則更大。
“在靈長類動物身上的實驗表明，沒有排斥發生的情況下，豬的器官理論上可以實作人體器官功能。”郭可泉說。
但周新民表示，腎髒、心髒不單是“透析”或動力器官，同時也是内分泌器官，“異種器官植入後有沒有此功能，現在還不清楚”。
周新民表示，就目前而言，異種移植要想進一步推廣，需解決以下問題：定型的、更成熟的基因編輯動物面世，使動物器官更類似于人類器官；完善熟練的移植手術技巧；免疫抑制劑的藥物優化，具備對最佳免疫抑制劑和最佳使用劑量的判斷；對免疫排斥反應、内源性病毒的妥善監測和處理；相關倫理和法律的完善。
郭可泉認為，要想解決上述問題并非易事，異種器官移植進入臨床階段需一步一步謹慎推進。首先，移植要在靈長類動物受體身上取得滿意效果，比如器官功能保持一年以上；其次，需在腦死亡患者身上進行試驗；最後，才能考慮推到下一步的臨床研究甚至應用。在他看來，美國此次豬心移植手術對供體豬進行10處基因編輯，“現在看來可能還不夠”，依然要繼續推進相關免疫研究。
▲2018年3月28日，廣州九龍實驗動物基地，科研人員與“亨廷頓舞蹈病”基因敲入豬合影。經過四年努力，由大陸科學家領銜的國際研究團隊首次利用基因編輯技術（CRISPR/Cas9）和體細胞核移植技術，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈病基因敲入豬中科院廣州生物醫藥與健康研究院供圖
科技的邊界
異種器官移植的深入發展，還需直面巨大的倫理争議。
自英國作家瑪麗·雪萊1818年創作著名科幻小說《弗蘭肯斯坦》，這本描述被生物科技制造的“科學怪人”的書，就以對生命本質的追問不斷喚起後人對科技倫理的思考。
首都醫科大學附屬北京朝陽醫院肝膽胰脾外科副主任醫師李先亮告訴本刊記者，從多年器官移植臨床經驗看，會發現一些目前無法解釋的現象，比如受體之前不存在的生物特點和習性，在移植後出現改變。這意味着，移植進入人體的器官，有可能攜帶供體的某些基因，其可能在受體體内發揮作用，甚至進一步遺傳給下一代。“盡管目前尚無确鑿證據，但面對質疑，醫學界必須清醒認識到所有可能面臨的倫理挑戰和社會風險”。
劉瑞爽認為，接受器官移植手術後，受體性情的改變可能受到器官狀态改善、用藥、心理等多因素影響，目前科學上沒有證據認定植入的器官導緻患者出現異樣變化，但也沒有證據完全否定這一點。
郭可泉說，目前豬、牛瓣膜移植到人的臨床應用案例可按百萬計，不管是動物心、腎等器官還是瓣膜等組織，移植入人體後，其細胞“隻會脫落，不會增殖”，沒有醫學證據證明這些脫落的細胞會對受體産生影響，也沒有證據證明人類基因在術後受到供體基因影響。不僅如此，脫落後的“遊離DNA”不會與精子、卵子交融，是以不涉及遺傳給下一代的問題。“但是，如果移植入一些能夠增殖的細胞，比如把豬的幹細胞移植到人體做骨髓移植，那麼受體的整個免疫系統就要受到豬的基因庫影響”。
周新民認為：“來自異種供體的遺傳物質會在什麼時候、以什麼方式在宿主體内表達，是否會遺傳給後代，是否會對人類進化造成不良影響，都是要進一步探讨的問題。”
針對豬-人心髒移植手術，也有聲音提出：接受豬心移植，是否會影響受體對自我的定義？
對此，劉瑞爽表示：“移植了一個豬的器官，并沒有改變人的本質，人類的基因在患者身體中是主流。另外，他有人的認知，不能因為移植豬心便否定他的人的本質。但存在一種極端情況，比如給人移植猴腦，這就動了人類認知功能的基礎。是以，從倫理角度看，大腦是不能移植的。”
李先亮表示，對于接受異種移植後受體自我認知等倫理問題，他自己會“保有非常謹慎的态度”。他說：“生命從出生走向死亡是自然規律，為了延長生命可使用哪些科技手段，邊界在哪裡，值得深思。”
此外，異種器官移植或許隻是解決問題的可能方向之一。受訪專家表示，異種器官移植之外，用含有活體細胞的“生物墨水”3D列印人體器官，利用患者自體細胞培養器官等技術也在同步發展，都将為解決器官供求失衡問題做出有益嘗試。
郭可泉進一步表示，人類社會知識的擴增，在一定程度上意味着需要更長的人類壽命來傳承文明。“至于運用科學技術打破對原有生命長度的限制到底有沒有意義，目前掌握的科技還遠遠未到讨論這個問題的時刻。等到人類能活到150歲的時候，再來探讨它也不遲”。
刊于《瞭望》2022年第12期
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