孕激素類藥物的痛-子宮不規則出血

子宮内膜異位症（内異症）是婦科常見慢性疾病，嚴重影響患者生活品質和生育能力，會給家庭和社會帶來沉重負擔。根據2021年《子宮内膜異位症診治指南（第三版）》，内異症治療藥物主要分為非甾體類抗炎藥、孕激素、複方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）及中藥五大類，其中高效孕激素類藥物是國内外指南一線或A級推薦用藥，作用機制是通過負回報抑制HPO軸，造成體内低雌激素狀态，并可引起子宮内膜蛻膜樣改變，最終導緻子宮内膜萎縮。

孕激素是人體一類重要化學物質，主要由卵巢的顆粒黃體細胞分泌，以孕酮(黃體酮)為主，在肝髒中滅活成雌二醇後與葡萄糖醛酸結合經尿排出體外，主要生理功能包括抑制排卵，促使子宮内膜分泌；促進乳腺腺泡的生長，為泌乳作準備；提高體溫并使血管和消化道平滑肌松弛。同時，由于孕激素是雄激素、雌激素、腎上腺皮質激素等生物合成的重要中間體，可不同程度發揮各類激素的生理作用。常見孕激素包括有黃體酮、地屈孕酮、甲羟孕酮、環丙孕酮、屈螺酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、地諾孕素等。由于大多數孕激素類藥物屬于睾酮衍生物，受體選擇性差，除具有孕激素活性外，還可與其他甾體激素受體結合，具有雄激素、糖皮質激素等其他輔助活性，常見痤瘡、體重增加等不良反應，還能改變脂代謝水準，增加心血管疾病發生風險。其中，地諾孕素片屬于新一代人工合成孕激素，與孕酮受體的結合具有高度的選擇性，能夠高效地抑制并轉化内膜，低劑量就對内異症病竈和疼痛起到明顯抑制作用。同時對雌激素、糖、鹽、脂代謝的影響微乎其微，不良反應發生率相對較低，長期使用有效性、安全性和耐受性良好，但部分使用者會出現異常子宮出血的問題。

異常子宮出血是所有單孕激素藥物常見的不良反應，幾乎無法避免，最常見于服用第1個月，出血模式表現為點滴出血、不規則出血或閉經。發生機制主要與用藥期間内膜血管脆性增加相關，子宮内膜血管管腔擴張、血管密度增加和結構完整性的破壞，基質金屬蛋白酶上調，増加胞外基質、血管以及内膜上皮基底膜的降解，進而促進内膜崩潰，增加出血風險。

是以管理孕激素引起的異常子宮出血，對于内異症的長期治療有非常重要的意義，那麼針對孕激素所緻的子宮不規則出血，應該如何處理呢？

（1）用藥前，與患者溝通孕激素類藥物治療期間可能出現異常出血是必要的，告知患者，出血不是無效或疾病複發的迹象。隻要不是短時間内大量出血，沒有導緻貧血，可以堅持服藥。一般而言，如果陰道出血量少于每日一片衛生巾的用量的情況下，不必太過擔心，可以繼續觀察；如果出血量增多，或者有其他嚴重的不良反應，可以至婦科門診就診。

（2）藥物治療期間，随着服藥時間的延長，不規則出血多能自動停止，會逐漸進入閉經狀态，是藥物治療目的，對疾病治療有利，不會對生育力産生永久性損害，停藥後平均2個月月經複潮，并可在醫生指導下進入備孕狀态。

（3）目前文獻報道顯示，在月經首日開始地諾孕素治療，可能有助于減少治療初期的不規則出血；如患者出血較嚴重或合并子宮腺肌病且有嚴重子宮出血時，可先使用GnRHa1-6個月，再給與地諾孕素治療。

（4）針對新型高效孕激素地諾孕素，如出血發生在使用最初幾個月，且影響到患者生活品質，可以采用以下“三個七”方案。如出血是在使用地諾孕素較長一段時間後發生，且B超檢查子宮内膜厚度過薄時，可以停藥5-7天，待子宮内膜恢複；或短期應用雌二醇1mg口服或雌二醇透皮貼(5-7天)治療。同時需要注意的是，異常出血經處理後無明顯改善，需超聲檢查排除其他器質性病變。

綜合而言，異常出血是接受孕激素藥物治療的已知不良事件。既往臨床試驗的彙總分析顯示：随着治療時間的延長，出血頻率和出血強度均逐漸降低，出血模式總體耐受性良好，治療退出率低。是以，面對不可避免的藥物不良反應，臨床醫生和藥師應充分告知，提高患者依從性，長期随訪，與患者共同制定終身管理計劃。

作者：魏安華（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部）

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