【醫伴旅】首款口服藥艾曲波帕上市開創了血小闆減少症的新紀元

2018年7月21日，諾華制藥集團(Novartis)宣布，艾曲波帕(Eltrombopag，商品名瑞弗蘭，Revolade)——首個也是唯一獲批的非肽類口服血小闆生成素受體激動劑(TPO-RA)在中國上市，其适應症是經皮質類固醇、免疫球蛋白等一線治療收益較低或脾切除術後的慢性原發免疫性血小闆減少症(Immunologic Thrombocytopenic Purpura, 以下簡稱ITP)。艾曲波帕(Eltrombopag)作為第一代TPO-RA，被2019版ASH指南推薦為ITP二線治療的優選方案[1]。其不僅可以快速提升血小闆數量，而且采用便捷的口服方式。既往升血小闆藥物以注射方式為主，艾曲波帕的上市颠覆了傳統給藥途徑，其口服給藥方式極大地提高了患者的用藥依從性，并開創了患者舒适治療新紀元。

何為ITP——我們身邊的血小闆殺手

慢性免疫性(特發性)血小闆減少性紫癜(ITP)，也稱為免疫性或自身免疫性血小闆減少症，是一種自身免疫性血液病，其特征是血小闆計數低，持續6個月以上，并伴有皮膚粘膜出血。症狀範圍從輕度擦傷和粘膜出血到身體任何部位的出血，其中以顱内出血最為嚴重。研究表明，每百萬人口中有236例成人病例[2]。但 ITP 的發病機制尚不完全清楚，目前認為，病原性抗血小闆自身抗體與T 細胞介導的血小闆破壞以及巨核細胞功能受損是其主要緻病機理。

目前治療ITP的窘境

ITP的治療目的是增加血小闆計數，進而降低嚴重出血的風險。ITP的根本原因被認為是血小闆快速破壞，是以治療方案側重于通過抑制血小闆自身抗體産生或抑制巨噬細胞介導的血小闆破壞來減緩血小闆破壞。治療方案包括糖皮質激素(如強的松)、靜脈注射免疫球蛋白、脾切除術，以及在治療難治性疾病時使用免疫調節劑，如達那唑或硫唑嘌呤等。這些治療并不總是有效的，或者隻能産生短暫的效果，與治療相關的不良事件往往會限制進一步的使用。

血小闆生成受損也可能是ITP的潛在發病機制[3]。是以，醫學科學家還研究了生長因子和生長因子類似物對巨核細胞生成的刺激作用，例如重組血小闆生成素生長因子。盡管這些藥物增加了血小闆計數，但一些藥物(例如聚乙二醇化重組人巨核細胞生長和發育因子，重組血小闆生成素)與自身抗體相關，這些抗體與内源性血小闆生成素交叉反應并中和内源性血小闆生成素，導緻嚴重的血小闆減少。是以，科研人員開始研發其他藥物，如TPO-RA，它們可以激活不同部位的血小闆生成素受體，進而生成血小闆生成素。

治療ITP的破局者——艾曲波帕

那麼，有沒有一種治療ITP的藥物既能提高迅速升高血小闆，降低治療風險，還能兼顧提高患者生活品質與舒适感呢?艾曲波帕在中國上市，為ITP患者帶來了新的治療選擇。作為首個也是唯一獲批的口服小分子、非肽類TPO-RA，艾曲波帕不僅可以快速提升血小闆，而且服用友善，大大提升了患者用藥依從性。

艾曲波帕選擇性結合血小闆、巨核細胞和巨核細胞前體細胞表面血小闆生成素受體的跨膜結構域，并通過Janus激酶/信号轉導子和轉錄激活子(JAK/STAT)信号通路發揮作用。是以，艾曲波帕對骨髓祖細胞巨核細胞的增殖和分化具有積極作用。

艾曲波帕治療ITP的優勢

(1)可對造血幹細胞進行刺激并維持功能，降低了幹擾素(IFN)對其的抑制作用。

(2)提高再生障礙性貧血患者的個體免疫耐受，抑制巨噬細胞活性及樹突狀細胞成熟，增加調節性B細胞、T細胞的數量。

(3)能夠有效調節再生障礙性貧血患者的免疫系統，減少IFN和惡性良性腫瘤壞死因子(TNF)的釋放，并增加轉化生長因子(TGF)的釋放。

(4)具有除鐵離子的作用，可以減輕細胞内鐵超載。

(5)艾曲波帕在治療血小闆減少症方面療效肯定。諾華宣布，一項名為“EXTEND”的長期臨床試驗表明：艾曲波帕在治療成人ITP表現出長期的安全性和有效性，該研究結果公布于《Blood》線上[4]。

艾曲波帕的适應症及禁忌症

适應症：(1)成人及一歲以上兒童ITP患者，特别是對皮質類固醇、免疫球蛋白以及脾切除術反應差的患者。(2)慢性丙型肝炎患者的血小闆減少症，可與幹擾素聯用。(3)嚴重再生障礙性貧血。

禁忌症：(1)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者。(2)對艾曲波帕過敏的患者。

艾曲波帕的用法及用量

普通ITP患者建議起始劑量為25mg/天，最大劑量為75mg/天。對于對皮質類固醇、免疫球蛋白或脾切除術反應不佳的慢性ITP患者，建議起始劑量為50mg/天，最大劑量為75mg/天。當血小闆計數達到并維持在50000/ml，再逐漸調整劑量;如果以最大劑量服用4周後，血小闆計數沒有增加到可以避免臨床重要出血的水準，則應停止用藥。

艾曲波帕應空腹(飯前1小時或飯後2小時)服用，與含有多價陽離子(如鈣、鐵)的藥物、食物或補充劑應間隔4小時以上。

服用艾曲波帕期間應密切監測肝功能，中度或重度肝功能不全患者應以25mg/天為起始劑量。如果ALT水準上升到正常上限的3倍或持續升高4周，或伴有直接膽紅素升高，或伴有肝損傷、肝失代償，則應停止用藥。

艾曲波帕的售價及擷取途徑

2018年7月，艾曲波帕獲得國家食品藥品監督管理總局(CFDA)準許上市。價格方面，諾華集團艾曲波帕原研藥每盒售價約為5890元人民币，藥品規格為25mg*28片。按照推薦劑量服用，大多數患者的起始劑量是25mg/天，每月治療的經濟負擔較重。除了原研藥，艾曲波帕也有孟加拉版仿制藥，價格較低且與原研藥效果相當。有需要的患者可以通過正規海外醫療機構(如醫伴旅)咨詢和擷取。

前景及展望

在2019年公布的最新版《國家醫保目錄》中，艾曲波帕成功納入醫保，有利于該藥物進入更多醫院，滿足更多患者的醫療需求，并為患者提供可負擔的高品質藥品。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫教授表示，艾曲波帕作為ITP二線治療推薦用藥，它在中國上市将提升國内ITP治療效果。相信在不久的将來，通過國家醫保局的談判，艾曲波帕的價格會進一步降低，屆時會給更多患者帶來福音!