【医伴旅】首款口服药艾曲波帕上市开创了血小板减少症的新纪元

2018年7月21日，诺华制药集团(Novartis)宣布，艾曲波帕(Eltrombopag，商品名瑞弗兰，Revolade)——首个也是唯一获批的非肽类口服血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)在中国上市，其适应症是经皮质类固醇、免疫球蛋白等一线治疗收益较低或脾切除术后的慢性原发免疫性血小板减少症(Immunologic Thrombocytopenic Purpura, 以下简称ITP)。艾曲波帕(Eltrombopag)作为第一代TPO-RA，被2019版ASH指南推荐为ITP二线治疗的优选方案[1]。其不仅可以快速提升血小板数量，而且采用便捷的口服方式。既往升血小板药物以注射方式为主，艾曲波帕的上市颠覆了传统给药途径，其口服给药方式极大地提高了患者的用药依从性，并开创了患者舒适治疗新纪元。

何为ITP——我们身边的血小板杀手

慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)，也称为免疫性或自身免疫性血小板减少症，是一种自身免疫性血液病，其特征是血小板计数低，持续6个月以上，并伴有皮肤粘膜出血。症状范围从轻度擦伤和粘膜出血到身体任何部位的出血，其中以颅内出血最为严重。研究表明，每百万人口中有236例成人病例[2]。但 ITP 的发病机制尚不完全清楚，目前认为，病原性抗血小板自身抗体与T 细胞介导的血小板破坏以及巨核细胞功能受损是其主要致病机理。

目前治疗ITP的窘境

ITP的治疗目的是增加血小板计数，从而降低严重出血的风险。ITP的根本原因被认为是血小板快速破坏，因此治疗方案侧重于通过抑制血小板自身抗体产生或抑制巨噬细胞介导的血小板破坏来减缓血小板破坏。治疗方案包括糖皮质激素(如强的松)、静脉注射免疫球蛋白、脾切除术，以及在治疗难治性疾病时使用免疫调节剂，如达那唑或硫唑嘌呤等。这些治疗并不总是有效的，或者只能产生短暂的效果，与治疗相关的不良事件往往会限制进一步的使用。

血小板生成受损也可能是ITP的潜在发病机制[3]。因此，医学科学家还研究了生长因子和生长因子类似物对巨核细胞生成的刺激作用，例如重组血小板生成素生长因子。尽管这些药物增加了血小板计数，但一些药物(例如聚乙二醇化重组人巨核细胞生长和发育因子，重组血小板生成素)与自身抗体相关，这些抗体与内源性血小板生成素交叉反应并中和内源性血小板生成素，导致严重的血小板减少。因此，科研人员开始研发其他药物，如TPO-RA，它们可以激活不同部位的血小板生成素受体，从而生成血小板生成素。

治疗ITP的破局者——艾曲波帕

那么，有没有一种治疗ITP的药物既能提高迅速升高血小板，降低治疗风险，还能兼顾提高患者生活质量与舒适感呢?艾曲波帕在中国上市，为ITP患者带来了新的治疗选择。作为首个也是唯一获批的口服小分子、非肽类TPO-RA，艾曲波帕不仅可以快速提升血小板，而且服用方便，大大提升了患者用药依从性。

艾曲波帕选择性结合血小板、巨核细胞和巨核细胞前体细胞表面血小板生成素受体的跨膜结构域，并通过Janus激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)信号通路发挥作用。因此，艾曲波帕对骨髓祖细胞巨核细胞的增殖和分化具有积极作用。

艾曲波帕治疗ITP的优势

(1)可对造血干细胞进行刺激并维持功能，降低了干扰素(IFN)对其的抑制作用。

(2)提高再生障碍性贫血患者的个体免疫耐受，抑制巨噬细胞活性及树突状细胞成熟，增加调节性B细胞、T细胞的数量。

(3)能够有效调节再生障碍性贫血患者的免疫系统，减少IFN和肿瘤坏死因子(TNF)的释放，并增加转化生长因子(TGF)的释放。

(4)具有除铁离子的作用，可以减轻细胞内铁超载。

(5)艾曲波帕在治疗血小板减少症方面疗效肯定。诺华宣布，一项名为“EXTEND”的长期临床试验表明：艾曲波帕在治疗成人ITP表现出长期的安全性和有效性，该研究结果公布于《Blood》在线[4]。

艾曲波帕的适应症及禁忌症

适应症：(1)成人及一岁以上儿童ITP患者，特别是对皮质类固醇、免疫球蛋白以及脾切除术反应差的患者。(2)慢性丙型肝炎患者的血小板减少症，可与干扰素联用。(3)严重再生障碍性贫血。

禁忌症：(1)骨髓增生异常综合征(MDS)患者。(2)对艾曲波帕过敏的患者。

艾曲波帕的用法及用量

普通ITP患者建议起始剂量为25mg/天，最大剂量为75mg/天。对于对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术反应不佳的慢性ITP患者，建议起始剂量为50mg/天，最大剂量为75mg/天。当血小板计数达到并维持在50000/ml，再逐步调整剂量;如果以最大剂量服用4周后，血小板计数没有增加到可以避免临床重要出血的水平，则应停止用药。

艾曲波帕应空腹(饭前1小时或饭后2小时)服用，与含有多价阳离子(如钙、铁)的药物、食物或补充剂应间隔4小时以上。

服用艾曲波帕期间应密切监测肝功能，中度或重度肝功能不全患者应以25mg/天为起始剂量。如果ALT水平上升到正常上限的3倍或持续升高4周，或伴有直接胆红素升高，或伴有肝损伤、肝失代偿，则应停止用药。

艾曲波帕的售价及获取途径

2018年7月，艾曲波帕获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市。价格方面，诺华集团艾曲波帕原研药每盒售价约为5890元人民币，药品规格为25mg*28片。按照推荐剂量服用，大多数患者的起始剂量是25mg/天，每月治疗的经济负担较重。除了原研药，艾曲波帕也有孟加拉版仿制药，价格较低且与原研药效果相当。有需要的患者可以通过正规海外医疗机构(如医伴旅)咨询和获取。

前景及展望

在2019年公布的最新版《国家医保目录》中，艾曲波帕成功纳入医保，有利于该药物进入更多医院，满足更多患者的医疗需求，并为患者提供可负担的高品质药品。华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授表示，艾曲波帕作为ITP二线治疗推荐用药，它在中国上市将提升国内ITP治疗效果。相信在不久的将来，通过国家医保局的谈判，艾曲波帕的价格会进一步降低，届时会给更多患者带来福音!