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NEJM|迅速、長效、安全!靶向制劑為這類惡性良性腫瘤易感綜合征患者帶來希望!

撰文 | 周嫄

Pacak-Zhuang綜合征是一種極其罕見的惡性良性腫瘤易感綜合征,目前已報道的病例少于25例。患者主要症狀為難治性紅細胞增多症合并多發、複發、甚至是轉移性的副神經節瘤。從兒童和青少年時期開始,患者需要經常接受複雜的治療,包括針對紅細胞增多症的多次靜脈切開術、降壓藥治療和反複接受手術切除功能性副神經節瘤。但是,這些方案隻是對症治療,并不能從根本上解決問題。目前針對發病機制的治療方案仍然非常有限。

研究發現,Pacak-Zhuang綜合征是由于EPAS1基因(編碼HIF2α蛋白)功能獲得型突變所導緻。EPAS1基因激活突變引起HIF2α蛋白降解降低,進而導緻包括紅細胞生成素基因EPO在内的缺氧相關基因轉錄上調,進而造成紅細胞增多症、副神經節瘤、生長抑制素瘤等。

2021年11月25日,Junne Kamihara團隊發表于NEJM題為Belzutifan, a Potent HIF2α Inhibitor, in the Pacak–Zhuang Syndrome的文章,首次報道應用belzutifan(HIF2α的強效、選擇性小分子抑制劑)成功治療一例Pacak-Zhuang綜合征患者。Belzutifan在該患兒身上展現了快速持久的惡性良性腫瘤反應,緩解了患者高血壓、頭痛和長期以來的紅細胞增多症。同時,這項研究也證明了利用靶向制劑治療惡性良性腫瘤易感罕見綜合征這一新思路的可行性。

NEJM|迅速、長效、安全!靶向制劑為這類惡性良性腫瘤易感綜合征患者帶來希望!

本研究報道一位Pacak–Zhuang 綜合征患者的belzutifan治療案例。患者6歲時首次發病,表現出嚴重的紅細胞增多症。其後,又合并多發性腎髒副神經節瘤和長期高血壓,一直延續至17歲。全外顯子組測序以及Sanger測序發現,患者多個腎髒副神經節瘤中存在EPAS1突變(c.1589CA (p.A530E)),而外周血和鄰近的正常脂肪組織的基因正常。這說明患者的惡性良性腫瘤是因為EPAS1激活突變的體細胞嵌合所引起的。

雖然經過多次手術切除副神經節瘤以及其他對症治療,患者17歲時副神經節瘤再次複發,紅細胞增多症也變得難以控制。考慮到反複手術切除多發、複發性副神經節瘤的風險和局限性,作者嘗試使用HIF2α靶向抑制劑belzutifan(每日120 mg)來治療。

在生化名額方面,belzutifan治療9天後,副神經節瘤相關的名額迅速降低。血漿去甲腎上腺素水準由治療前16.2 nmol / L 降至 5.7 nmol / L,嗜鉻粒素A水準由治療前的642 ng / ml 降至136 ng / m (下圖A)。同時,患者紅細胞增多症也迅速得到緩解。血紅蛋白水準在用藥第17天已降至正常範圍(下圖B)。臨床反應方面,患者的頭痛和高血壓症狀明顯減輕,3個月後降壓藥停用。

NEJM|迅速、長效、安全!靶向制劑為這類惡性良性腫瘤易感綜合征患者帶來希望!

患者用藥前後副神經節瘤(A)以及紅細胞增多症(B)相關生物标志物名額的變化

MRI 影像學結果顯示,belzutifan使用17天後,患者位于左腎上腺的主要腫塊開始縮小。治療56天後,此腫塊由治療前的2.4 cm × 2.6 cm縮小至1.4 cm x1.3 cm。主動脈下腔靜脈結節由治療前1.3 cm × 1.3 cm縮小至幾乎看不到。用藥696天後,左腎上腺的腫塊進一步縮小,腎上腺組織恢複至大體正常狀态。是以,Belzutifan清除了副神經節瘤腫塊。

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圖2.患者用藥前後左腎上腺腫塊以及腹主動脈腔靜脈結節的MRI影像學變化

在使用belzutifan治療的24個月期間,患者僅發生1級或2級不良事件。說明belzutifan在本病例中耐受性安全性良好。但其應用于兒童的遠期安全性和獲益仍需進一步評估。

綜上,此研究展示了belzutifan(120 mg/day)在EPAS1激活突變的Pacak–Zhuang 綜合征患者中迅速且長效的治療效果以及安全性。患者副神經節瘤得到快速且持續的緩解,長期存在的紅細胞增多症也迅速消退。這無疑為目前無藥可醫的患者帶去新的希望。

另外,這項研究也初步證明了靶向治療惡性良性腫瘤易感罕見病這一診療思路的可行性。通過精準的分子診斷确定緻病的驅動突變,然後利用相應的靶向制劑給予患者個性化治療。在具有惡性良性腫瘤易感性的患者中,是否應該在惡性良性腫瘤發展的早期階段就使用靶向藥及早阻止惡性良性腫瘤惡化,也是值得進一步探究的方向。雖然本研究隻有一例患者,但對本來就極其罕見的病患來說,有着重要的借鑒意義。

撰文

NEJM|迅速、長效、安全!靶向制劑為這類惡性良性腫瘤易感綜合征患者帶來希望!

制作

排版 | Sheila 校對 | uu

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