撰文 | 周嫄
Pacak-Zhuang综合征是一种极其罕见的肿瘤易感综合征，目前已报道的病例少于25例。患者主要症状为难治性红细胞增多症合并多发、复发、甚至是转移性的副神经节瘤。从儿童和青少年时期开始，患者需要经常接受复杂的治疗，包括针对红细胞增多症的多次静脉切开术、降压药治疗和反复接受手术切除功能性副神经节瘤。但是，这些方案只是对症治疗，并不能从根本上解决问题。目前针对发病机制的治疗方案仍然非常有限。
研究发现，Pacak-Zhuang综合征是由于EPAS1基因（编码HIF2α蛋白）功能获得型突变所导致。EPAS1基因激活突变引起HIF2α蛋白降解降低，从而导致包括红细胞生成素基因EPO在内的缺氧相关基因转录上调，进而造成红细胞增多症、副神经节瘤、生长抑制素瘤等。
2021年11月25日，Junne Kamihara团队发表于NEJM题为Belzutifan, a Potent HIF2α Inhibitor, in the Pacak–Zhuang Syndrome的文章，首次报道应用belzutifan（HIF2α的强效、选择性小分子抑制剂）成功治疗一例Pacak-Zhuang综合征患者。Belzutifan在该患儿身上展现了快速持久的肿瘤反应，缓解了患者高血压、头痛和长期以来的红细胞增多症。同时，这项研究也证实了利用靶向制剂治疗肿瘤易感罕见综合征这一新思路的可行性。
本研究报道一位Pacak–Zhuang 综合征患者的belzutifan治疗案例。患者6岁时首次发病，表现出严重的红细胞增多症。其后，又合并多发性肾脏副神经节瘤和长期高血压，一直延续至17岁。全外显子组测序以及Sanger测序发现，患者多个肾脏副神经节瘤中存在EPAS1突变（c.1589CA (p.A530E)），而外周血和邻近的正常脂肪组织的基因正常。这说明患者的肿瘤是因为EPAS1激活突变的体细胞嵌合所引起的。
虽然经过多次手术切除副神经节瘤以及其他对症治疗，患者17岁时副神经节瘤再次复发，红细胞增多症也变得难以控制。考虑到反复手术切除多发、复发性副神经节瘤的风险和局限性，作者尝试使用HIF2α靶向抑制剂belzutifan（每日120 mg）来治疗。
在生化指标方面，belzutifan治疗9天后，副神经节瘤相关的指标迅速降低。血浆去甲肾上腺素水平由治疗前16.2 nmol / L 降至 5.7 nmol / L，嗜铬粒素A水平由治疗前的642 ng / ml 降至136 ng / m (下图A)。同时，患者红细胞增多症也迅速得到缓解。血红蛋白水平在用药第17天已降至正常范围(下图B)。临床反应方面，患者的头痛和高血压症状明显减轻，3个月后降压药停用。
患者用药前后副神经节瘤（A）以及红细胞增多症（B）相关生物标志物指标的变化
MRI 影像学结果显示，belzutifan使用17天后，患者位于左肾上腺的主要肿块开始缩小。治疗56天后，此肿块由治疗前的2.4 cm × 2.6 cm缩小至1.4 cm x1.3 cm。主动脉下腔静脉结节由治疗前1.3 cm × 1.3 cm缩小至几乎看不到。用药696天后，左肾上腺的肿块进一步缩小，肾上腺组织恢复至大体正常状态。因此，Belzutifan清除了副神经节瘤肿块。
图2.患者用药前后左肾上腺肿块以及腹主动脉腔静脉结节的MRI影像学变化
在使用belzutifan治疗的24个月期间，患者仅发生1级或2级不良事件。说明belzutifan在本病例中耐受性安全性良好。但其应用于儿童的远期安全性和获益仍需进一步评估。
综上，此研究展示了belzutifan（120 mg/day）在EPAS1激活突变的Pacak–Zhuang 综合征患者中迅速且长效的治疗效果以及安全性。患者副神经节瘤得到快速且持续的缓解，长期存在的红细胞增多症也迅速消退。这无疑为目前无药可医的患者带去新的希望。
另外，这项研究也初步证实了靶向治疗肿瘤易感罕见病这一诊疗思路的可行性。通过精准的分子诊断确定致病的驱动突变，然后利用相应的靶向制剂给予患者个性化治疗。在具有肿瘤易感性的患者中，是否应该在肿瘤发展的早期阶段就使用靶向药及早阻止肿瘤恶化，也是值得进一步探究的方向。虽然本研究只有一例患者，但对本来就极其罕见的病患来说，有着重要的借鉴意义。
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制作
排版 | Sheila 校对 | uu