發熱的病理生理學基礎和影響
重症行者翻譯組 梁豔譯 劉晔 校對
摘要
引起人體核心體溫升高的原因為數衆多。在全身性感染中出現的發熱可能會對生存有益。然而，對于非感染因素引起發熱則不是這種情況。在産熱大于散熱，以及核心體溫上升超過下丘腦的調定點時，就會出現對細胞組成成分、局部組織的、器官特異性的、以及全身性的影響，并使個體處于短期和長期功能紊亂的風險之中，如果情況嚴重或持續存在，将可能導緻患者死亡。本文綜述的是緻熱原性發熱和無緻熱原性發熱的病理生學概述系列中的一部分，重點在于講述非感染性原因發熱的病理生理學。
背景
“人類有三大敵人：發熱、饑馑與戰争，迄今為止最強大、最可怕的敵人就是發熱。”（William Osler）
通常認為正常的人體體溫是37℃，但是在健康的個體當中，體溫變化幅度可達到1℃。在ICU中，患者的核心體溫上升非常常見，高達70%的患者會出現發熱。盡管“發燒”、“發熱”和“體溫過高”這些術語很常用，但它們仍沒有得到普遍地定義。美國重症醫學學會、國際疾病标準分類及美國感染性疾病學會把發熱定義為核心體溫達到38.3℃或更高，即不管是何種原因，體溫高于正常人體體溫上限都稱之為發熱。在拉丁語中，發熱（fever）有它的語源基礎，簡單的意思就是“變熱”，而“pyrexia（發燒）”一詞源自希臘語“pry”，意思是火或發熱。有一些文獻來源使用這些術語是可以互換的，而另一些則将 “發熱”一詞的含義限定為緻熱原作用于下丘腦引起的體溫調節行為所導緻的體溫升高；例如，在全身性感染和發炎性疾病引起的發熱。
體溫過高（Hyperthermia）同樣還沒有公認的定義；目前被定義為核心體溫超過38.2℃，不管其為何種原因所緻。有其他學者把它用于對以下這些情況中的發熱進行分類，即由于暴露于熱環境中或産熱失控超過了散熱引起的體溫上升，高于下丘腦的調定點時的發熱，特地排除了由緻熱原引起的發熱。常見的原因有經典型中暑和勞累型中暑，以及藥物相關性疾病（如惡性高熱和抗精神病藥惡性綜合征）。
然而，越來越多的證據表明，在許多情況下非緻熱原是可以刺激發炎反應的，是以把發熱截然劃分為緻原性發熱和非緻熱原性發熱，和我們之前的了解相比，其區分已經不那麼明确了。
發熱的發生
在住院患者的發熱原因中，全身性感染引起的占74%，其餘發熱者因惡性惡性良性腫瘤、組織缺血和藥物反應這三個原因引起的占大多數，神經源性發熱及内分泌疾病相關性發熱則比較罕見。
全身性感染（Sepsis）
在危重病患者中，緻熱原性發熱是對全身性感染的常見反應，而發熱的出現則是由若幹機制引起。外源性緻熱原（如：微生物）或内生緻熱原（如：IL-1,IL-6,TNF-α）與終闆血管器（OVLT）之間的互相作用導緻了發熱。外源性緻熱原可刺激細胞因子的産生，或直接作用于OVLT。OVLT是前下丘腦終闆内的七個主要細胞結構之一，位于視隐窩第三腦室的前腹側端；作為一個腦室周圍器官，它血供豐富但又缺少血腦屏障的保護，使得它易于受到緻熱性物質的直接刺激，繼而導緻前列腺素類物質的合成增加，包括前列腺素（PG）E2，PGE2作用于下丘腦視前核降低熱敏神經元的沖動發放頻率，進而導緻體溫的上升。生物活性的脂質衍生物---神經酰胺，具有促進細胞凋亡及細胞信号轉導的作用，它還可以充當PGE2起到獨立第二信使的作用，這在出現發熱的早期階段可能是特别重要的。革蘭氏陰性菌的脂多糖（LPS）可刺激肝髒枯否氏細胞，在外周産生PGE2。LPS刺激引起的發熱也可能是神經介導的，神經通路可引起發熱快速産生，細胞因子的産生使發熱症狀得以持續，而不是引起發熱。發熱的産生也被認為是信号系統通過Toll樣受體級聯而引起，這可能是獨立于細胞因子級聯反應通路的途徑（圖1）。
發熱反應在整個動物界是高度保守的，一些實驗證據表明發熱可能是針對感染而出現的有益反應。回顧性研究分析表明，入住ICU後第一個24小時内出現體溫上升的感染患者，與體溫正常或高熱大于40℃的感染患者相比臨床預後更好，那些體溫處于37.5-39.4℃之間的患者與體溫正常者相比，預後更佳。在老年社群獲得性肺炎患者中，觀察發現無發熱反應的患者死亡率（29%）顯著高于有發熱反應的患者（4%）。同時也發現大于38.2℃的體溫對ICU中的侵襲性真菌感染是有保護作用的。體溫升高可能通過若幹機制來發揮保護作用：第一，在體溫低于37℃時，人類感染的病原體複制最活躍；是以，宿主的體溫升高對病原體的繁殖複制是有抑制作用的。第二，在體外研究中把溫度從35℃升高到41.5℃，許多種類抗生素的抗菌活性是增強的。第三，體溫升高也可能與固有免疫相關的殺滅細菌作用增強有關。有趣的是，在體溫大于40℃時死亡率卻是進一步增加的，表明在這一階段急性全身性感染引起的體溫過高對器官和細胞功能的有害作用超過了發熱帶來的益處。在全身性感染時發熱的潛在益處可能尚未得到很好的認識；來自英國ICU病房的針對全身性感染患者發熱監測的一項調查資料顯示，76%的ICU醫師在患者體溫達38-39℃時會關注，有66%的ICU醫師在這個體溫點就開始給予積極降溫處理。
與全身性感染引起的發熱反應對比，非緻熱原引起的發熱尚未發現有任何目的上的好處。在ICU住院期間任何時間點内體溫達37.5℃或更高，都表現出更差的預後趨勢，在體溫大于38.5℃時變得更加顯著。
與發炎相關的發熱
在危重病患者中，通常可以觀察到在經受創傷或感染刺激後出現的發炎是有助于機體的修複的。大約2000年前，Celsus就對紅、腫、熱、痛這四個發炎的主要特征進行了描述，幾乎與此同時，希波克拉底提出了發炎時的發熱是有益的。在整個動物界，發熱是發炎的普遍現象，并可以增強宿主的反應。大多數來源自細胞或血漿的發炎媒體都是緻熱的；發炎相關性發熱很可能通過和上述全身性感染類似的得途徑介導。慢性發炎是有害的；最近提出的代償性抗炎反應綜合征（CARS）可恢複體内平衡，很可能發炎反應與抗炎反應的強度及相對持續時間對宿主的預後都是重要的決定因素。
據報道，大約有2/3惡性惡性良性腫瘤患者的發熱與全身性感染是有關聯的。因惡性良性腫瘤直接引起發熱的病例不到10%；惡性良性腫瘤壞死和緻熱性細胞因子的産生是可能的發病機制。
自身免疫的調節被認為是自然的生理反應；然而，病理的自身免疫發生是因為更多的抗原特異性抗體的滴度升高（以IgG亞型多見）及自身免疫耐受的減少。有5條與自身免疫性疾病發展相關的緻病途徑，相關的疾病超過80種；在絕大多數病例中，發熱被認為是由細胞因子介導的。
自身發炎性反應與自身免疫性疾病有所不同，前者的固有免疫系統直接引起發炎反應，沒有明顯的T細胞反應，而後者的固有免疫系統則激活了适應性免疫系統，其本身是發炎過程的形成原因。自身發炎性反應又被稱為周期性發熱綜合征，強調了在這樣的狀态下間歇性發熱的性質。例如家族性地中海熱和一些關節病，包括成人Still’s病。大多數自身發炎性疾病是遺傳性的，很多與促炎細胞因子的作用異常（例如IL-1或幹擾素信号傳導過程）、或組成性NF-kB的激活有關，為治療提供了靶點。
藥物熱
藥物熱的原因列在表1中。引起藥物熱的病理生理學機制有許多種，包括：對外周散熱生理機制的幹擾，對中心體溫調節的幹擾，對組織的直接損害，對免疫反應的刺激，或藥物本身的緻熱性。
通常認為，大部份藥物引起發熱的共同機制是無寒顫性産熱（NST），主要作用于棕色脂肪組織和骨骼肌。在正常情況下，細胞氧化磷酸化可使ADP轉化合成ATP供細胞代謝所需。無寒顫性發熱通過把途徑上的質子移動解耦聯，使能量以熱量的形式消散，這一過程在解耦聯蛋白的控制下，最終受甲狀腺激素和兒茶酚胺水準的影響。許多化合物，包括拟交感神經藥和那些經5-羟色胺途徑發揮作用的藥物，被認為在中樞、外周或細胞水準上對無寒顫性發熱途徑進行修飾而引起發熱。
腦損傷後發熱
因創傷或腦血管事件引起的急性腦損傷後的發熱很常見，并且與較差的預後獨立相關。其引起發熱的機制可能是多因素的；在一系列創傷性腦損傷後死亡的患者中，存在下丘腦病變的占41%，這表明在一些病例中存在熱調節異常。細胞代謝的改變，如無氧代謝及缺血-再灌注性損傷均與産熱是相關的。腦内産生的大量發炎性和緻熱性細胞因子急劇增加；尤其是IL-6與中風後發熱的發生及較差的預後是有關聯的。在腦出血患者，顱内的血及其分解的産物與産熱均有關。近期的研究提示，在解耦聯蛋白調節下，神經創傷後線粒體氧化磷酸化解耦聯有保護作用；質子梯度的消解過程産生熱。
心髒驟停後的腦損傷已經得到了較好的認識，但其病理過程複雜，并且可能涉及多種機制，包括細胞死亡、興奮性毒性、細胞信号改變、缺血-再灌注、及細胞代謝的改變；這與其它原因引起的腦損傷所描述的是極其相似的，并且，産熱的機制本身就是很相似的。腦損傷後發熱的目的性獲益仍不确切。
内分泌性發熱
甲狀腺激素在新陳代謝的調節中必不可少。甲狀腺功能亢進可引起高熱；甲狀腺危象患者的平均體溫達38℃；也有報道體溫超過41℃的患者。其中的産熱機制不明；傳統的觀點認為外周組織通過外周介導的途徑使其新陳代謝增加。近來的研究表明，甲狀腺激素還有中樞作用，使下丘腦的“調定點”上調，中樞性引起神經源性解耦聯蛋白-1激活，作用于棕色脂肪組織，這可能是甲狀腺激素産熱的另一種原理。反過來，甲狀腺功能減退也是一樣的：血清T3水準，哪怕是非甲狀腺疾病患者，T3下降伴随着患者體溫升高，甚至高于40℃，此時的T3水準與重度甲狀腺功能減退是相符合的。血清T4水準與促甲狀腺激素水準（TSH）在體溫變化時并不發生變化。
腎上腺功能減退很少伴有發熱，但是其背後的病理基礎可能與發熱有關；絕大多數原發性腎上腺功能減退是由于自身免疫因素。惡性的過程或感染的過程占餘下原因的一定比例；所有患者的原始記錄中均有提到腎上腺結核。
有報道稱，嗜鉻細胞瘤的住院患者中有28%出現過發熱。惡性良性腫瘤體積較大，存在壞死以及較高的代謝物分泌會增加發熱的可能性。
發熱對機體損害的發生機制
發熱引起損害的病理生理機制相當多，分類如下（圖2）：
● 直接細胞損傷
● 局部作用，如：刺激細胞因子産生和發炎反應
● 全身的作用，如：腸道細菌移位
細胞損傷
過高的體溫具有直接的細胞毒性，影響細胞膜的穩定性和跨膜轉運蛋白的功能。是以，跨膜離子轉運被中斷，導緻胞内鈉離子和鈣離子的濃度增加，同時伴随着胞内鉀離子濃度的下降。蛋白質和DNA的合成也在該途徑中不同階段被中斷；在體溫過高的過程中斷之後，RNA和蛋白質的合成可以迅速恢複，而DNA合成的中斷仍然持續較長一段時間才能恢複。與細胞的其它組份相比，導緻核基質受損傷的溫度較低，在40℃就可以觀察到因溫度導緻的顯著的變化。在人體内發生直接細胞死亡的溫度大約為41℃，即使是體溫稍微進一步上升也會出現細胞死亡率的顯著增加。導緻細胞死亡所需的熱能與蛋白質變性所需的熱能接近，這表明體溫過高引起的細胞死亡可能主要通過其對蛋白質結構的影響，雖然細胞死亡的發生主要通過壞死或根據不同細胞系及溫度的情況而出現的細胞凋亡所引起。與細胞複制的其它階段相比，有絲分裂期間細胞對熱更加敏感。由于發生器官功能障礙的溫度比體外研究中細胞死亡所需的溫度低，是以，程度較輕的體溫升高也可能會引起細胞結構和功能發生一定程度的可逆性改變。
局部作用
細胞因子和發炎反應的作用
細胞因子在熱應激中的作用尚未清楚，它對熱應激的反應是不一緻的的。在中暑引起的高熱狀态下，促炎因子和抗炎因子的數量水準上升。急性期反應物也可能增加。其中一些細胞因子（如INFγ，IL-β）在一部分患者中是升高的，而IL-6則在所有患者中均可升高。此外，細胞因子與預後是相關的；IL-6的升高及其表達增加的持續時間與死亡率是相關的，獨立于最大核心體溫。在暴露于發熱之前對小鼠進行IL-6預處理，其體溫上升達42.4℃需要的時間更長，器官損害的表現更少，并且弱化了其它細胞因子的增加。拮抗IL-1治療還可以改善生存率。
經典型和勞累型這兩種中暑形式當中産生的細胞因子特征是相似的，并且和運動産生的細胞因子特征呈鏡像關系。同時與内毒素血症中産生的細胞因子的特征也是相似的，内毒素血症被認為對細胞因子表達具有重要的作用---随着内毒素血症消失細胞因子産生也顯著減少。
其它體溫過高狀态的發展可能也和發炎媒體有關。抗精神病藥惡性綜合征（NMS）至少有一部分可能是受急性期反應所驅動的；有報道稱期間急性期反應媒體是升高的，在72小時達峰值。相反，抗炎物質水準（例如：血清鐵和白蛋白）最初是下降的，随着臨床情況的改善回升到正常範圍。有學者提出，急性期反應可能是由熱應激本身、或肌肉損傷、或病毒與藥物之間的互相作用、或免疫系統所觸發。在抗精神病藥惡性綜合征中，IL-6及TNFα水準也被發現有顯著性上升，和惡性過熱中IL-6升高一樣。
熱休克蛋白的保護
熱休克蛋白（HSP）是一類細胞蛋白，可對一系列的損傷（包括發熱）提供保護作用。熱休克蛋白的表達是機體對損傷的反應，同時它們的作用依它們所在的部位而定。位于細胞内的熱休克蛋白對機體有保護作用，包括糾正蛋白的錯誤折疊、防止蛋白聚集、運輸蛋白、及支援抗原處理與呈遞、還有限制細細胞凋亡。相反，膜結合的或細胞外的熱休克蛋白可能是免疫刺激性的，并誘導細胞因子的釋放或提供NK細胞的識别位點。熱休克蛋白也可能同時存在促進細胞凋亡和抗細胞凋亡的作用。
血管的改變
動物研究顯示，在體溫過高出現後，血管系統的改變迅速産生，然而有一些器官對熱應激比其它器官更為耐受，觀察發現在體溫達到40.5℃持續30分鐘之後，大多數器官表現出類似的改變：毛細血管擴張、血管麻痹、以及液體外滲到組織間質等。
全身的作用
胃腸道的細菌及内毒素移位
非緻熱源性高熱會增加腸道細菌移位，同時與正常體溫相比，此時胃腸道及血腦屏障對毒素的通透性是增加的。在這種情況下，細菌及内毒素移位同時也參與了多器官功能障礙的發展。例如，給中暑的狗給予抗菌素治療可以改善它們的生存率，這表明盡管是在無緻熱原狀态下，菌血症也可能發揮着作用。在另一個類似的研究中， 把猴子的核心體溫由37.5℃上升至39.5℃，然後再升至44.5℃，發現血漿中的脂多糖（LPS）濃度同步上升。而在接受了口服卡那黴素（胃腸道幾乎不吸收）預處理的一組動物中，同樣把核心體溫上升至44.5℃，并未發現血漿中的脂多糖（LPS）濃度上升，同時血流動力學的穩定性也有所改善，這表明血漿中升高的脂多糖（LPS）來源自胃腸道。經典型中暑後的流行病學研究已經證明，超過50%中暑患者有合并細菌感染的證據。此外，PCT(對菌血症有着高敏感性和高特異性)在58%經典型中暑患者出現升高，與死亡率也是相關的。然而，在這些人群中有關感染的微生物學證據及臨床證據并不明顯增加，是以，這一結果反映了未診斷的菌血症還是PCT可以在沒有感染存在的情況下升高，目前仍不清楚。
遺傳學
基因型和表型的差異或許能解釋一個特定的個體對熱暴露的耐受程度。那些表現出對熱耐受不良的個體可能存在熱休克蛋白（HSP）水準的減少，而且，他們的血管系統對熱應激的反應更弱。在一些特定情況下出現的基因差異已被充分研究。1/5000患者受到惡性高熱的影響，盡管它可影響到所有年齡段的人群，包括新生兒，但在男性及青少年中更常見。同時，惡性高熱（MH）在其它動物中也可以觀察到，如狗、貓、馬及豬等。出現Ryanodine受體（RYR）變異的患者占70%，更近的基因異常也已被确定。骨骼肌肌漿網中的Ryanodine受體(RYR)形成鈣離子通道，同時也是動物細胞中鈣離子促發使鈣離子釋放的主要媒介。在惡性高熱時，Ryanodine受體(RYR)的功能異常，鈣離子較正常時釋放的更多，在這一大量釋放鈣離子的過程中就會産生熱量。1961年，澳洲的一位因胫骨骨折而需要手術的年輕男性成為了首例惡性高熱的存活者。之前，他的家族成員中有10人因接受乙醚進行全身麻醉過程中出現不能控制的高熱而死亡。
在對耐力運動員的觀察中發現勞累型中暑（EHS）越來越多。勞累型中暑在臨床及生物化學上與惡性高熱相似，曾有過同時存在勞累型中暑及惡性高熱的患者個案報道。雖然一些勞累型中暑患者表現出Ryanodine受體1（RYR1）基因突變，但是在遺傳學上二者可能仍有所不同，雖然一些權威提出建議中暑患者應該繼續進行惡性高熱的相關檢查，因為他們更容易出現惡性高熱的過程。最近，研究者們對另一個類似的肌漿網骨骼肌蛋白産生了興趣---肌集鈣蛋白（CASQ1），它似乎可以調節RYR1的功能。在對小鼠進行的研究中發現，當小鼠暴露于熱及氟烷時，敲除肌集鈣蛋白（CASQ1）基因的小鼠出現類似惡性高熱的表現的風險增加，這一結果支援勞累型中暑與惡性高熱可能存在相似的遺傳學基礎。
其它體溫過高的狀态可能也存在着遺傳學基礎。在對抗精神病藥惡性綜合征（NMS）患者的研究中，已經對多巴胺D2受體、5-羟色胺受體及細胞色素P450 2D6的基因突變或多态性進行了研究。這些病例呈家族性分布，這表明對該綜合征的易感性存在遺傳學機制。在一項關于出現過NMS的患者的研究中，發現進展為NMS的患者（56.8%）DA2受體的等位基因A1的突變頻率明顯高于對照組（35.1%）有精神分裂症，但未出現NMS的患者。在NMS患者中，等位基因A1攜帶者的比例明顯高于非攜帶者（93.3% VS 57.2%）。然而，NMS與5-羟色胺受體突變之間的關系目前仍未清楚。早期對存在細胞色素P450 2D6酶遺傳缺陷的患者的研究表明，這類患者對含有5-羟色胺成份的藥物作用更敏感。
勞累型中暑（EHS）在男性中更常見；這是否是因為雌激素的保護作用，或相對于男性來說女性的肌肉體積更少，或基因差異所緻，目前仍未清楚
發熱的有害影響
經過一段時間的體溫升高後大多數患者是完全康複的，但體溫越高持續時間越長的患者出現并發症的風險也更高，嚴重者可能會導緻多器官衰竭及死亡。發熱的不同病因之間的相似性表明，病理特點至少一部分是過熱的結果，不管其是什麼原因引起。
體溫過高帶來的風險可能是顯著的；中暑是發熱性疾病中最嚴重的一種類型，其死亡率高達58%-64%。經典型中暑在酷暑天氣期間經常遇見，每年造成超過成千上萬人死亡。大多數存活者似乎是完全康複的，但是長期器官功能障礙、對進一步損傷的易感性及延遲死亡率越來越受到人們的關注。
即刻降溫仍然是治療的主要手段，延遲降溫與死亡率的增加是相關的。對經典型中暑患者，60分鐘内把體溫降至38.9℃以下有改善患者存活率的趨勢。體溫過高可引起發炎瀑布式反應的發生；中暑尤其被認為是促炎及促凝的疾病狀态。是以，甾類激素、甘露醇及重組活化蛋白C均已被當作公認的治療手段來進行研究，并顯示出一定的益處；然而，還沒有任何一種藥物被推薦用于臨床實踐中去。退熱藥在無緻熱原的體溫升高中可能并無顯著作用，盡管非甾體類抗炎藥（NSAIDs）還沒有得到廣泛的研究，但在動物實驗中阿斯匹林貌似對生存率産生了有益的影響。阿斯匹林及對乙酰氨基酚對人體均未顯示出有任何已證明的益處，是以，均未被推薦用于中暑的退熱治療中。
特定的器官功能障礙
體溫過高存在許多全身性的影響，可表現為特定的器官功能障礙。
消化道
全身體溫過高會增加消化道的通透性，進而增加腸道細菌移位的機率。在體溫超過40℃時，消化道的血流減少，同時體溫過高會損壞細胞膜、使蛋白變性，還可能增加氧化應激。這就導緻了消化道屏障完整性的缺失并增加了内毒素血症的可能，啟動促炎細胞因子的釋放，導緻全身性的發炎瀑布式反應。消化道水腫及點狀出血也有報道。
體溫過高對胃腸道影響的理論機制表現為内髒器官産生的自由基增加，這可刺激氧化應激并導緻細胞功能障礙。重金屬的作用也會增加自由基的産生，使細胞毒性惡化。重金屬其本身也可能穿過功能障礙的血腦屏障，這與體溫過高相關的認知功能障礙的發展是有關聯的。
腎髒
人體體溫升高2℃之後，腎小球濾率開始下降，并随着體溫上升進一步惡化。血清肌酐及尿素氮濃度因而上升。形态學研究發現，此時的腎小球毛細血管擴張、腎間質出血及大小血管均出現淤滞現象。體溫過高時腎素-血管緊張素的刺激會減少腎髒血流。直接的熱損傷、腎髒低灌注及橫紋肌溶解也很可能引起急性腎損傷（AKI）。
在耐力運動員中，與無勞累型中暑的人群相比，勞累型中暑（大于40℃）的出現顯著增加了AKI的風險。來自軍醫的資料表明，軍隊中勞累型中暑的住院患者每6人就有1人出現AKI，與馬拉松運動員相比較為普遍；“Comrade Marathon”賽事報道平均每年隻有一位參加者因腎功能衰竭入院。
經典型中暑也同樣可引起AKI；例如，在酷暑期因中暑入住ICU的22例患者，入院24小時後肌酐水準均明顯升高，其中18%需要腎替代治療。死亡者的腎損害程度較存活者嚴重。1995年芝加哥酷暑期間因經典型中暑住院的58例患者中，53%患者至少是中度腎損害。
已有報道稱，在一個NMS患者系列報告中，一共24例患者，有7例（30%）發生了AKI，其中有2例（8%）需要腎替代治療。因NMS，惡性高熱（MH）及“娛樂藥物”（毒品）應用引起的高熱所緻腎功能衰竭而需要腎替代治療也已有報道。
心血管系統
在急性期，患者經常出現低血壓、伴随着高動力循環改變及高心輸出量。低血壓可能與血液再分布及一氧化氮誘導的血管擴張有關。中暑及惡性過熱時的心電圖異常表現可能是多樣化的，包括傳導阻滞、QT及ST改變，T波異常及惡性的心律失常等。此外，心功能不全及相關的肺水腫也已有報道。
和其它器官一樣，體溫過高時心肌的血管也是擴張的，并導緻體液外滲至心肌纖維結構中，心肌纖維斷裂。有趣的是，血清肌鈣蛋白I水準顯著性升高，尤其是死亡者。這是否就表明了存在心肌細胞毒性、心肌斷裂或其它問題，目前仍未清楚。
腦
在高熱出現之後，神經系統和認識功能障礙也可能會急性發作，并可能導緻慢性損害，報道稱50%從ICU轉出的中暑存活者存在慢性損害。其中的病理生理機制被認為是和前文所述的相關機制是類似的，但除此之外，血腦屏障的完整性遭到破壞使得全身的毒素發生移位進入腦循環内也是原因之一。如果急性發作之後神經系統症狀無改善，則小腦功能障礙成為主要方面。這被認為是浦肯野細胞對熱損傷的敏感性造成的。
肝功能衰竭
體溫過高時肝功能不全是常見的。在體溫高于40℃時，可以觀察到血清天冬氨酸轉移酶（AST）及丙氨酸轉移酶（ALT）升高，并且一些病例的肝細胞損害嚴重到需要肝移植治療；然而，移植治療的結果也不盡如人意，隻有少數患者長期存活。是以，對于符合肝移植治療标準的患者也提倡進行保守治療。
和其它器官的組織學變化也是類似的，均可見小血管和大血管擴張，伴血液淤滞及出血。同時肝血流量減少也參與其中。甚至在高熱已經退去之後，肝功能不全還可能會持續惡化。
凝血系統
體溫過高時并發凝血病也是常見的，報道稱在經典型中暑中的發生率為45%，還可能導緻多器官功能障礙。血小闆減少、血漿中纖維蛋白降解物增加、凝血時間延長、及自發性出血都很常見。這可能是肝功能不全的展現，因為沒有肝功能紊亂時凝血病幾乎不會發生，同時凝血病一過性的與肝功能改變相關。體溫過高抑制血小闆聚集，體溫越高抑制越明顯，在38℃時就可能已發生。受損肌肉釋放的促凝細胞成分也可能促使彌漫性血管内凝血（DIC）的發生。
長期随訪
即使是急性發作的存活者，高熱也會減少他們的預期壽命，使功能恢複更差。在一項針對經典型中暑患者的流行病學調查中，28天死亡率為58%，2年死亡率增加到71%。一次勞累型中暑發作可以使患者死亡風險增加40%，即使在急性過程恢複後。
有報道稱中暑可使33%存活者1年後仍存在中-重度功能損害，41%存活者1年後仍需醫療機構照護。這些存活者在出院後很少或根本沒有功能改善。
結論
核心體溫輕度升高對全身性感染是有益的。無緻熱原的高熱對各個器官存在短期、中期和長期的影響，它通過許多局部及全身的機制來引起器官損害。此外，似乎有證據表明不同的引起發熱的情況在産熱機制上有所重疊。證據就是在全身性感染時發熱的益處可以抵銷這些有害後果的影響。然而，在非全身性感染時，發熱相關的有害結果的累積很早就出現，哪怕是隻有輕度的發熱。不管是何種原因引起，高熱超過40℃帶來的是高死亡率。早期識别，立即降溫，及器官功能支援是主要的治療方法，是以，為了對發熱的病理生理學有更進一步的認識，仍将需要對發熱繼續進行探讨研究。
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