結直腸癌(CRC)在全球癌症相關死亡率中排名第二，50%的CRC死亡是由肝轉移引起的。惡性良性腫瘤細胞與惡性良性腫瘤微環境(TME)的互相作用在大腸癌肝轉移(CRLM)中起重要作用。是以，闡明惡性良性腫瘤細胞與TME互相作用的機制對于提高我們對CRLM的了解至關重要。
胞外囊泡(Evs)以其脂質雙層膜和攜帶許多生物分子為特征，通常被認為是參與TME細胞間通訊的信使，并已被證明在幾種類型的癌症的進展中起着重要作用。然而，結直腸癌來源的EV是否通過分泌富含miRNA的EV調節HSC誘導肝轉移，以及參與這一過程的miRNAs仍有待确定。
圖檔來源: https://doi.org/10.1002/jev2.12186
近日，複旦大學上海癌症中心的研究人員在J Extracell Vesicles雜志上發表了題為” Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells and remodelling the tumour microenvironment”的文章，該研究發現，高轉移的大腸癌細胞釋放富含miR-181a-5p的EV，通過調節CRC細胞和HSCs之間的互相作用，以及TME的重塑，促進肝轉移。這些發現确定了CRLM的一種新的特異性生物标志物，以及一種預測由結直腸癌引起的繼發性肝癌風險的新政策。
作者首先檢測了CRC細胞是否可以通過EVS激活HSCs。作者選取兩株轉移潛能較弱的大腸癌細胞株(HT29和SW480)和兩株高轉移細胞株(RKO和SW620)，從條件培養基(CM)中分離純化EV。值得注意的是，作者發現高轉移的CRC細胞可以向HSCs輸送更多的EVS，這表明高轉移的CRC來源的EVS可能在HSCs和CRC細胞之間的互相作用中發揮關鍵作用。
此外，作者驗證了miR-181a-5p包裝到CRC EVS中，進而通過靶向SOCS3和激活IL6/STAT3信号通路而持續激活肝星狀細胞(HSCs)。活化的HSCs可分泌趨化因子CCL20，進而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正回報環，導緻TME重程式設計，在CRLM形成轉移前生态位。
此外作者還進一步驗證發現了活化的HSCs可分泌趨化因子CCL20，進而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正回報環，導緻TME重程式設計，在CRLM形成轉移前生态位。臨床上，大腸癌患者血清中含有miR-181a-5p的高水準EV與肝轉移呈正相關。
CRLM中高轉移大腸癌細胞與造血幹細胞之間正回報回路的示意圖模型
綜上所述，作者證明了高轉移的CRC來源的EV miR-181a-5p通過調節IL6/STAT3信号激活了HSCs。這促進了α-HSCs分泌CCL20，并通過CCR6進一步激活ERK1/2/ELK-1通路，上調了大腸癌細胞miR-181a-5p的表達，最終導緻TME的重新程式設計以及肝CRLM中轉移前生态位的形成。
作者的研究發現了CRLM過程中大腸癌細胞和肝星狀細胞之間串擾的一個新的分子機制，并可能突出預測CRLM風險的新靶點。此外，抑制回報環可能被證明是改善CRLM患者預後的一種有前途的政策。
參考文獻：
Senlin Zhao et al. Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells and remodelling the tumour microenvironment. J Extracell Vesicles. 2022 Jan;11(1):e12186. doi: 10.1002/jev2.12186.