▎藥明康德内容團隊編輯
圖檔來源：安進官網
利用人類資料加快藥物發現和開發
安進公司表示，人類資料将對新藥發現和開發的多個方面産生重要影響。比如，依靠人類遺傳學資料可以選擇更有可能成功的創新靶點，選擇合适的患者可以促進臨床試驗更快地獲得更一緻的結果。該公司的非癌症管線中目前有65%的靶點獲得了人類遺傳學資料的驗證。
其中，用于治療肥胖症和其它代謝失調的潛在“first-in-class”多特異性分子AMG 133的開發就展現了人類遺傳學資料的應用。針對日本、歐洲和英國人群的多項人類遺傳學研究揭示了降低胃抑制多肽受體（Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor，GIPR）表達水準與身體品質指數（BMI）降低之間的關聯。
基于這一洞見，安進開發了多特異性分子AMG 133，它在抑制GIPR的單克隆抗體上偶聯了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物。這款在研療法可以在激活GLP-1受體的同時抑制GIPR的活性，進而調節與肥胖症和代謝失調相關的多個信号通路。
在早期臨床試驗中，這款療法在治療肥胖症患者中顯示出可喜的臨床療效，高劑量藥物将患者體重降低8公斤以上。
利用多特異性分子解決藥物開發的核心挑戰
安進高管指出，未來的藥物開發面對三大核心挑戰：生物信号通路的備援性，由于對健康組織的毒副作用導緻藥物治療視窗有限，以及很多靶點難于成藥。而開發多特異性分子有望解決這些問題。
比如，在一個分子中靶向多個與疾病相關的信号通路，可以克服生物系統的備援，達到更好的治療效果。安進公司開發的rozibafusp alfa（AMG 570）是一款潛在“first-in-class”抗體多肽偶聯藥物。它能夠同時抑制刺激T細胞的ICOSL信号通路和刺激B細胞的BAFF信号通路，進而更有效地治療多種自身免疫性疾病。
在改善藥物治療指數方面，多特異性分子可以讓藥物在特定疾病區域産生作用，進而降低對健康組織的毒副作用。比如，該公司開發的AMG 193是一款PRMT5小分子抑制劑，正在被開發用于治療多種實體瘤。它的一個重要特征是在甲硫腺苷（MTA）存在的情況下優先與PRMT5結合，在MTA陽性細胞中表現出更強的殺傷能力。10~20%的實體瘤為MTA陽性，這一選擇性可能在增強AMG 193抗癌效果的同時，減輕對健康組織的毒副作用。
多特異性分子可以将兩種不同的分子拉近到一起，基于這一原理開發的PROTAC蛋白降解療法有望靶向此前難于靶向的靶點。安進近日還與開發靶向RNA的小分子療法的Arrakis Therapeutics公司達成研發合作，共同開發降解RNA的小分子藥物。這一政策有望大幅度擴充可以被靶向的基因組。
安進公司還介紹了開發多特異性分子的兩種技術，其中DNA編碼化合物庫能夠讓研究人員快速篩選上十億化合物，發現創新多特異性的小分子。
而單鍊抗體能夠允許建構更為複雜的多特異性生物制品。将靶向不同抗原的單鍊抗體連接配接起來，可以生成“智能”生物制品療法，比如隻在與細胞上的兩種不同抗原結合後才會産生效應。不過，生成這樣的複雜生物制品難度更高，因為它不隻是在人體已有蛋白的基礎上進行修改。那麼如何才能加快蛋白工程化的速度和成功率，産出創新多特異性生物制品？
利用人工智能加快生物制品開發
安進公司高管表示，此前該公司的蛋白工程化平台仍然依靠對候選産品的不斷疊代和實驗檢測推進生物制品的研發。這一過程通常要需要2-4年，才能獲得進入臨床檢驗的産品，即使進入臨床，仍然不能确定生物制品的活性與預期相符，特别是多特異性抗體和蛋白。
為了加快蛋白工程化和創新多特異性生物制品開發的速度，安進開展了名為Biologics NExT的項目，利用人工智能和根據氨基酸序列進行的結構預測，加快抗體發現和蛋白工程化過程。
該公司生物制品副總裁Alan Russell博士說，去年AlphaFold2基于氨基酸序列精準預測蛋白結構的突破改變了生物制品的開發。此前，蛋白工程化過程需要經過不斷的改造和實驗檢測來尋找最佳候選療法的主要原因之一，在于科學家們無法基于氨基酸序列，預測蛋白結構，以及相關功能。而人工智能的突破讓基于氨基酸序列進行結構預測成為可能。
在AlphaFold2結果公布幾周後，安進的科學家利用人工智能，在兩個月内解決了此前兩年無法解決的一款E3連接配接酶的合成問題，為開發創新療法提供了新工具蛋白。
使用人工智能輔助，安進的抗體發現時間縮短了50%，蛋白工程化的成功率提高了兩倍，蛋白工程化所需時間減少了70%。Russell博士表示，資料科學與生命科學的結合，将揭示蛋白序列與結構和功能關聯的普适原理，進一步促進生物制品的開發。
重點潛在“first-in-class”項目
在2021年，安進的兩款“first-in-class”療法，KRAS抑制劑Lumakras和TSLP抑制劑Tezspire獲得FDA的準許。在擴充Lumakras和Tezspire的應用範圍之外，安進還介紹了研發管線中其它重點“first-in-class”研發項目。
其中，tarlatamab是一款靶向DLL3的雙特異性T細胞結合器（BiTE），DLL3在超過85%的小細胞肺癌中表達，在正常組織中幾乎不表達。Tarlatamab通過将T細胞募集到癌細胞周圍并激活T細胞，起到殺傷癌細胞的效果。
在早期臨床試驗中，這款延長半衰期的BiTE分子表現出可喜的療效，初步中位緩解持續時間超過1年。
該公司開發的efavaleukin alpha（AMG 592）是一款潛在“first-in-class”的IL-2突變體融合蛋白，旨在選擇性擴充調節性T細胞（Treg），進而恢複人體的免疫平衡，治療多種自身免疫性疾病。
在系統性紅斑狼瘡患者中，efavaleukin alpha能夠選擇性擴增血液循環中的Treg細胞數目。
此外，安進還在開發多個潛在“first-in-class”雙特異性生物制品，用于治療前列腺癌，其中靶向STEAP1的雙特異性T細胞結合器AMG 509已經表現出顯著降低患者PSA水準的活性。