▎藥明康德内容團隊編輯
日前，頂尖科學雜志《自然》釋出了年度值得關注的技術榜單，作者表示這些工具有望在今年對科學研究産生重大影響。今天，藥明康德内容團隊将與讀者分享其中的精彩内容，點選文末“閱讀全文/Read more”，即可浏覽英文全文。
完整測序的人類基因組
當“端粒到端粒”（Telomere-to-Telomere，T2T）研究項目在2019年啟動時，接近十分之一的人類基因組（主要為異染色質和其它複雜區域）仍然沒有完成測序或者錯誤較多。去年5月，T2T項目首次報告了人類基因組的端到端序列，在廣泛使用的人類基因組圖譜（GRCh38）的基礎上添加了接近2億個新堿基對，為人類基因組計劃寫上了最後的章節。
最初在2013年釋出的GRCh38因為使用的短讀測序技術的局限，無法确鑿地描繪出高度重複基因組序列的圖譜，這包括染色體兩端的端粒，和在細胞分裂中調控新複制DNA配置設定的着絲粒（centromeres）。
長讀測序技術為對這些區域進行測序帶來了突破，這一技術可以一次對長度為數萬到數十萬堿基對的片段進行測序，進而讓T2T項目的科學家們能夠發現長段重複序列中的微小變異。這些像指紋一樣的微小變異讓他們能夠追蹤不同的重複序列，完成對剩餘基因組的測序。
圖檔來源：123RF
牛津納米孔技術（ONT）公司的技術平台還能夠捕捉到調控基因表達的多種DNA修飾，這讓T2T的科學家能夠在基因組範圍描繪表觀遺傳學标志。
目前，T2T的合作機構之一，人類泛基因組參考聯盟（Human Pangenome Reference Consortium）緻力于通過對全球上百名供體的基因組進行測序，生成反映人類等位基因多樣性，更具代表性的基因組圖譜。該組織的目标是捕捉到97%的人類等位基因多樣性。科學家表示，利用新近的全基因組測序技術，有望在未來生成地球上所有脊椎動物物種的全基因組圖譜。
解析蛋白結構
蛋白結構決定蛋白功能，然而解析蛋白結構卻并不容易。過去兩年裡，實驗技術和計算領域的進步賦予研究人員相輔相成的工具，讓他們能以前所未有的速度和分辨率解析蛋白結構。
由DeepMind公司開發的AlphaFold2人工智能算法，依靠深度學習政策根據蛋白的氨基酸序列預測蛋白結構。去年7月釋出的論文顯示，它能夠預測出98.5%的人類蛋白結構。同時，華盛頓大學蛋白設計研究所David Baker教授團隊建構的RoseTTAFold軟體系統在預測蛋白結構方面也表現出與AlphaFold2相當的能力。
與此同時，冷凍電鏡（Cryo-EM）技術的發展讓研究人員能夠通過實驗，解析最具挑戰性的蛋白和複合體的結構。在2020年，冷凍電鏡硬體和軟體的進步讓兩支團隊以清晰度小于1.5 的水準解析蛋白結構，捕捉到單個原子的位置。這些研究顯示在接近原子水準的清晰度解析複雜蛋白結構是可能的。
越來越多的實驗科學家将AlphaFold2和冷凍電鏡視為相輔相成的工具，計算機模型能夠幫助冷凍電鏡的資料分析和重建，而冷凍電鏡能發現目前計算預測尚無法觸達的結構。科學家們希望未來能夠利用機器學習技術，輔助冷凍電鏡解析蛋白與其它分子互相作用時的構象變化，以及它們在冷凍細胞切片中的自然行為。
量子模拟
量子計算機通過稱為量子比特（qubits）的單元來處理資料，一個經典的二進制位隻能表示一個單獨的二進制值，例如0或1，這意味着它隻能處于兩種可能的狀态之一。然而，一個量子比特可以表示一個0、一個1，或者0和1這兩種狀态組合的任意疊加，可能是一個0和一個1。由于它具有獨特的實體特性，量子計算機具有超強的計算能力。
近年來的技術進展在迅速改善量子比特硬體穩定性和功能的同時，将量子計算機包含的量子比特數目從幾十個提高到上百個。目前這一領域的先驅們已經成立公司，開發基于量子計算機的模拟器。業界人士估計量子模拟器有望在未來一兩年内商業化。南韓科學技術高等研究院的實體學家Jaewook Ahn教授将它比作萊特兄弟最初制造的飛機。“他們制造的第一架飛機在運輸方面沒有任何優勢。”他說，“然而它最終改變了世界！”
精準基因組編輯
大多數遺傳病需要對基因進行修正，哈佛大學的化學生物學家劉如謙博士和他的團隊已經開發出兩種能夠對基因組進行精準編輯的技術。利用CRISPR精準靶向基因組中特定序列的特征，同時限制Cas9對DNA的切割，他們開發出能夠将胞嘧啶（C）轉換為胸腺嘧啶（T），或腺嘌呤（A）轉換為鳥嘌呤（G）的單堿基編輯器。新一代的先導編輯（prime editing）不但能夠将任何堿基轉換成其它類型的堿基，還能在基因組中精準插入DNA序列。
▲先導編輯系統不但能進行任何堿基之間的轉換，而且可以插入或删除特定的DNA序列（圖檔來源：Prime Medicine公司官網）
單堿基編輯技術在2016年首次出現在科學論文中，如今基于這一技術的在研療法即将步入臨床開發階段。劉如謙博士聯合建立的Beam Therapeutics在去年11月獲得美國FDA的準許，将啟動臨床試驗，評估其堿基編輯療法BEAM-101治療鐮刀型細胞貧血症患者的療效和安全性。
先導編輯雖然仍然在發展初期，但是具有更高性能的疊代系統不斷湧現。劉如謙團隊最新的先導編輯版本能夠将插入DNA的長度提高到數千個堿基對，相當于一條完整基因的長度。劉如謙博士表示，這可能提供一種更安全，更緊密調控的基因療法政策。目前，先導編輯的效率仍然不是很高，不過劉如謙博士指出，“在有些情況下，我們知道如果隻替換10%，甚至1%的基因，你就可以逆轉疾病。”
▲劉如謙博士在2020藥明康德全球論壇上展望基因編輯的未來