導語：地球圍繞太陽的自轉和公轉創造了晝夜和季節，适應了這一環境的生物才能夠在地球上生存。人類已進化出對日常節律性的适應。但是，人類許多病理包括複雜的心血管和精神疾病均表現出強烈的季節性，這在許多傳染病中尤為突出。這些生理變化均與基因組的季節性和晝夜性表達相關，尤其是免疫系統基因。
在大家的印象中，太陽系的大體結構是平面化的，八大行星圍繞着太陽進行公轉。雖然，太陽系中的八大行星運作軌道和太陽是在同一個平面（黃道平面），但是，地球所在的太陽系每時每刻都在運動。太陽帶着八顆行星圍繞銀河系中的黑洞旋轉，地球帶着月球圍繞太陽公轉。由此，人類的直覺體驗便是晝夜和季節。
圖1 從黃道平面看太陽系運作圖（圖源：[1]）
圖2 太陽系真實運作軌迹，太陽帶着八顆行星往前飛（圖源：[1]）
圖3 以黃道平面為參照物看到的太陽系運作圖（圖源：[1]）
地球上的動物在不同季節表現出一系列行為和生理适應，例如極地動物的冬眠和毛色改變；哺乳動物的季節性繁殖、生長、食物攝入和遷徙行為。人類許多病理包括複雜的心血管和精神疾病均表現出強烈的季節性，這都要從基因中尋找答案，但關于晝夜/季節節律的全基因組研究卻很少。
2月6日，PLOS Biology釋出了西班牙龐培法布拉大學基因組調控中心研究團隊提供的第一個關于人類組織的轉錄組如何适應主要循環環境條件的綜合圖譜。該研究通過測量不同類型組織的細胞内基因活動的變化，詳細介紹了晝夜節律和循環周期如何在分子水準上影響人類。
研究團隊利用GTEx聯盟産生的跨人類組織的深度轉錄組資料（來自46個組織的932個死亡人類捐贈者的16151個RNA-seq樣本）來研究晝夜節律和循環節律在前所未有的組織數量中的轉錄影響；GTEx的轉錄測量完全是在捐贈者死亡時進行的，是以，每個人隻有一個時間點的測量資料；此外，GTEx中繼資料隻包括一天的時間和死亡的季節，但不包括死亡的實際日期、星期、甚至月份。這使研究人員人為地将晝夜變化和循環變化區分為日夜變化和季節性變化；當聚集在許多個體上時，這些沿時間随機分布的“轉錄快照”創造了重制晝夜和季節性轉錄變化的時間軌迹，是以，它們構成了研究這種變化的獨特資源。
圖4 GTEx樣本的晝夜和季節分類（圖源：[2]）
結果發現：
01
睾丸受季節影響最大，胸腔中組織受晝夜影響大
除了睾丸，大多數組織在基因表達的季節特異性變化中沒有表現出任何偏差，睾丸在秋季顯示基因表達大量增加，在春季減少。這一發現可能反映了性腺功能的季節性變化。晝夜和季節變化在很大程度上是不相關的。腦和性腺組織表現出最高的季節性，而胸腔中的組織表現出更強的晝夜調節。這表明基因群組織均受到晝夜和季節變化的不同影響。
晝夜變化在肝、肺、心髒和上消化道更為突出，反映了胸腔器官參與晝夜節律過程；而季節性變化對腦子區域和睾丸的影響最強，反映了腦-性腺激素軸在調節對季節性變化的生理反應中的作用。具體而言，胸腔組織的晝夜基因數量最多，包括肺（組織中表達的所有基因的17.2%）、心髒左心室（19.2%）和全血（19%），這可以解釋晝夜心率和呼吸模式的差異；相比之下，唾液腺（0.63%）、橫結腸（0.67%）、睾丸（0.66%）和大腦（0.86%-7.8%）較少；胃是白天偏好最強的組織，而未暴露在陽光下的皮膚是夜間偏好最強的組織。相比之下，暴露在陽光下的皮膚表現出晝夜偏好，表明紫外線在基因表達的激活中發揮作用。
圖5 人體組織中晝夜基因總數分類（圖源：[2]）
02
發現新的受晝夜影響的基因
研究人員建立了一個包含445個基因的清單，這些基因在多個組織中具有一緻的晝夜模式。該清單包括已知在晝夜節律中發揮重要作用并控制人類何時清醒和活躍的“時鐘基因”。時鐘基因的表達變異在狒狒和小鼠中是保守的，但是夜行動物老鼠的時鐘是倒轉的。該清單還揭示了許多以前不知道在晝夜循環中會發生變化的基因。如THRA，這是一種甲狀腺激素受體，在15種不同類型的人體組織中，于夜間達到峰值；TRIM22，會在病毒感染時表達，進而限制病毒的複制能力，并在白天達到峰值。
03
季節性基因表達與免疫功能有關
研究人員發現1,748個獨特基因在多個組織中具有一緻的季節性表達模式：春季308個，夏季361個，秋季1,072個，冬季322個。其中許多基因與免疫功能有關，它們的表達在秋季和冬季得到增強，這與病毒感染的季節性一緻。一些基因還與下丘腦和垂體中激素的活性有關，如垂體激素基因在夏季達到頂峰。
此外，與各種疾病相關的基因具有季節性波動，如秋季，與智力障礙有關的膠質瘤惡性良性腫瘤抑制候選區域基因1（GLTSCR1）的表達在16種不同類型的組織中增加；冬季，角蛋白1（KRT1）的表達會在24種不同類型的組織中減少。小鼠中的KRT1突變與調節免疫系統異常水準蛋白質的産生以及皮膚中的異常色素沉着有關。
04
季節性基因表達影響中樞神經系統
季節性變化可以改變中樞神經系統内神經元和其他細胞類型的結構排列，支援神經元的星形膠質細胞的表達在秋季和冬季增加，而在夏季普遍下降。包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞在内的腦細胞的體積和相對排列在大腦的特定子區域發生了變化。
05
晝夜和季節性基因表達影響藥效
晝夜節律影響藥物效率，包括靶标和轉運蛋白表達的變化。91個晝夜基因（20%）目前正被1,071種不同的藥物靶向；307個季節性基因（18%）是2,632種不同藥物的靶點，包括靶向16個基因的11種抗癌藥物、靶向15個基因的順鉑和一種仍在臨床試驗階段的抗癌藥物。每種藥物都可以從一天中正确的給藥時間中獲益。
這是首個跨越多個人體組織，季節性周期，擴充了對與晝夜周期相關生理變化的轉錄影響了解的研究，為進一步研究人類轉錄組中晝夜和季節變化的影響提供了大量資源。該研究的潛在用途為靶向晝夜基因的藥物給藥方式可能調整為以時間依賴性劑量給藥，臨床試驗還應考慮進行試驗的晝夜和季節。
該研究的共同作者Roderic Guigó博士表示：“這些發現對針對特定身體部位的特定基因給藥具有重要意義。例如，在一天中的某個特定時間段，一個基因的表達量越高，阻斷其作用所需的劑量就越大。給予藥物的時間可以與基因表達的晝夜模式比對。我們的發現也可能對臨床試驗産生影響，因為同一藥物劑量的效果可能會因一年中的不同季節而改變。”