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1827年，舉世聞名的作曲家貝多芬在維也納去世，享年57歲。當人們整理貝多芬的遺物時，發現他在1802年的一份信件中就描述了自己逐漸喪失的聽力以及内心的痛苦，他希望在去世之後，能由他的醫生向世界公布自己遭受的疾病。
在貝多芬去世之後，人們試圖從衆多蛛絲馬迹中尋找這位偉大作曲家生前面臨的健康問題，以及導緻他去世的真正原因。根據貝多芬的生前信件、日記等檔案以及屍檢結果，貝多芬從20多歲時就逐漸遭遇聽力損傷，最終在1818年功能性失聰；他還有長期的胃腸道疾病以及肝髒疾病。其中，肝髒疾病的症狀從1821年開始出現，而肝硬化導緻的黃疸也被認為是他的可能死因。此外，通過一縷據稱來自貝多芬的頭發，有分析指出貝多芬很早就遭遇了鉛中毒，這可能導緻了他的聽力損失……
▲繪制于1820年的貝多芬肖像畫（圖檔來源：Beethoven-Haus Bonn）
接近200年後，貝多芬傑出的交響曲作品仍廣為流傳，關于他自身死因的争議似乎早已随着時間被漸漸遺忘。但就在本周，一項針對貝多芬頭發進行的基因組測序研究或許揭開了塵封近200年的貝多芬死因之謎。這篇發表于《當代生物學》（Current Biology）的論文不僅找到了肝髒疾病的重要遺傳風險因素，還發現貝多芬在去世前幾個月感染了B肝病毒，這可能導緻了最終的死亡。
近年來，基因組測序技術的發展使得研究人員能夠全面分析曆史人物的健康與疾病，但前提自然是要找到合适的研究材料。在最新研究中，一支國際研究團隊收集了據傳屬于貝多芬的8縷頭發，這些頭發有着各不相同的來源，其中就包括前文中為貝多芬鉛中毒提供證據的頭發。
DNA分析為研究人員去僞存真：其中5縷頭發可以确認“幾乎肯定”屬于貝多芬，并且來自其生命的最後7年。這些頭發屬于同一位歐洲男性、DNA均與貝多芬的一位有記載的祖先比對，并且DNA損傷模式也與貝多芬一緻。其餘3縷則很遺憾，并不屬于貝多芬，而支援貝多芬“鉛中毒”的頭發也在此之列——它其實來自一位女性。
▲這一縷曾被認為屬于貝多芬的頭發，最終被證明屬于一位女性（圖檔來源：Ira F. Brilliant Center for Beethoven Studies, San Jose State University. Photo by William Meredith）
确認了材料的真實性後，研究團隊選擇了5縷“真”頭發中DNA儲存最完好的一縷進行全基因組測序。這縷頭發被研究團隊命名為“Stumpff”，來自美國貝多芬協會一名成員的收藏。對Stumpff的測序深度達到了24倍，可以得到相當全面的基因組測序結果。
根據測序結果，貝多芬的PNPLA3基因和HFE基因表現出了可遺傳的疾病風險：PNPLA3基因含有純合性的風險突變，并且包含了與肝硬化相關性最高的突變位點，說明貝多芬具有遺傳易感性；另一方面，雜合性的HFE基因可以進一步加劇風險，其中的突變放大了酒精攝入對肝髒的損傷。
▲對這縷被稱為Stumpff的頭發的基因組測序，揭示了貝多芬的可能死因（圖檔來源：Anthi Tiliakou）
當然，HFE突變加劇損傷的前提是有酒精攝入。根據貝多芬同時代其他人的描述，貝多芬的飲酒量放在當時算是中等水準，但不同來源之間的說法也存在不一緻。研究指出，描述中貝多芬的飲酒量在今天仍然可能屬于對肝髒有害的劑量。如果貝多芬真的在一段時間内喝了大量的酒，那麼酒精與遺傳風險因素互相作用，就可能造成嚴重的肝硬化。
這項研究的另一個意外發現是，貝多芬遭遇了B肝病毒的感染，證據是Stumpff的基因組特定區域出現了B肝病毒的DNA片段。由于更早期的頭發中沒有檢測出B肝病毒的蹤迹，是以研究推測，這場感染是在貝多芬生命的最後幾個月發生的。乙型肝炎加上遺傳易感性和酒精攝入，為貝多芬的嚴重肝病以及最終的死亡提供了可能的解釋。
▲研究示意圖（圖檔來源：參考資料[1]）
不過，這項研究仍不足以解釋貝多芬的所有健康問題，他聽力受損以及患有胃腸道疾病的原因就沒有在基因組測序中得到解答。不過，研究團隊仍然能夠排除一些選項，例如根據基因組資料，貝多芬基本不可能因為乳糜瀉或乳糖不耐受而出現胃腸道疾病。
另一項有趣的發現與貝多芬的家族史有關。研究比較了貝多芬與5位現代父系後代的Y染色體，雖然他們與貝多芬在16世紀末或17世紀初有着共同的父系祖先，但貝多芬和他們的Y染色體卻不比對，這說明貝多芬的父系中存在婚外生子的情況。
總體而言，這項研究從貝多芬的頭發中揭示了他生前的健康狀況以及可能的死因，并且發現了家族譜系線索。研究團隊指出，接下來他們希望能通過跨越更長時間的更多頭發樣本，進行資訊生物标志物、疾病環境因素的檢驗，并且借助生物資訊學等研究手段更精确地研究貝多芬的疾病風險和遺傳推斷。
參考資料：
[1] Johannes Krause, Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven, Current Biology (2023). DOI: 10.1016/j.cub.2023.02.041
[2] Beethoven’s genome offers clues to composer’s health and family history. Retrieved March 22, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/982785