裸蓋菇、見手青…在這些神奇蘑菇裡的天然緻幻劑經過科學家研究後，竟爆發出潛能，“搖身一變”成為快速抗抑郁化合物。
據2017年世界衛生組織統計，全球約有3.22億抑郁症患者，而抑郁症患者近十年增速為18%，抑郁症患者中的自殺率高達6%。
目前市售的傳統抗抑郁藥物通常需要長達幾周甚至幾個月後才能起效，并且僅有50%的抑郁症患者治療後完全康複，35%發展為複發性抑郁障礙，15%會發展為藥物抵抗進而無藥可用。
近期，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝研究組與上海科技大學iHuman研究所程建軍研究組完成以緻幻劑與其靶點結構為導向的新型快速抗抑郁化合物設計，該成果于1月28日在國際學術期刊《科學》上發表。
近年來，多種緻幻劑在抑郁症治療方面展現了一定潛能。
圖檔通過左右顔色對比，陰晴對比形象化地展示抑郁和抗抑郁的效果。中間以蘑菇形象将大腦替換成蘑菇頭，保留蘑菇傘柄，以表示緻幻劑psilocin來源于“緻幻蘑菇”。陽光投射下來的小分子從上到下依次是IHCH-7086，緻幻劑LSD以及緻幻劑psilocin。代表這三個小分子均有抗抑郁的效果。本文圖檔 受訪者供圖
從“神奇蘑菇”中提取的一類天然緻幻劑裸蓋菇素（Psilocybin），于2019年被美國FDA授予作為治療重度抑郁症和藥物抵抗性抑郁症的突破性療法。
實際上人們對于這種“神奇蘑菇”并不陌生，汪勝介紹，這類緻幻菇在墨西哥有作為祭祀用的裸蓋菇，在國内則是雲南美食小美牛肝菌即“見手青”，食用不當後會讓人看見“小人”是以俗稱“小人菇”。
汪勝說，美國二期臨床研究結果表明，裸蓋菇素（Psilocybin）在一天内可以極大改善抑郁症患者的症狀，且效果可持續三個月以上。但是，緻幻劑的緻幻副作用極大地限制了它們的臨床研究和廣泛應用。是以全世界的科學家一直緻力于尋找和研發非緻幻且能快速起效的新型抗抑郁藥。
1943年4月19号，霍夫曼在第一次誤吸了緻幻劑LSD後為了驗證其效果又在自己身上試驗了一次，之後在朦胧和迷幻中被同僚用自行車載回了家。這是人類第一次有意地使用緻幻劑，這一天也被稱為“自行車日（Bicycle Day）“。圖檔裡将緻幻劑psilocin和IHCH-7086兩個小分子糅合成自行車骨架。左右兩邊分别代表了psilocin和IHCH-7086結合在血清素2A受體當中。
裸蓋菇素（Psilocybin）在人體内被代謝為脫磷酸裸蓋菇素（Psilocin），進一步與血清素2A受體結合發揮作用。
汪勝研究組通過結構解析發現，脫磷酸裸蓋菇素除了先前預測的與血清素2A受體的經典結合模式之外，存在另一種受脂質調控的結合模式，而第二種結合模式對于激動劑偏好性激活血清素2A受體下遊β-arrestin信号至關重要；進一步實驗結果表明血清素2A受體的G蛋白和β-arrestin兩條下遊信号通路的激活效率與緻幻劑的緻幻效果密切相關。
通過小鼠實驗，汪勝團隊發現化合物中的緻幻效果和抗抑郁效果可以分開。
是以，基于第二種結合模式，研究人員設計并合成了以IHCH-7086和IHCH-7079為代表的系列血清素2A受體β-arrestin信号的偏好性激動劑，并在動物體内實驗驗證出該系列化合物無緻幻作用，且同時具備快速抗抑郁的效果。
目前，在小鼠研究階段，汪勝團隊表示暫未發現明顯成瘾性，在人體階段還需要深入的臨床研究。
該項研究成果為新一代非緻幻快速起效的抗抑郁藥研發指明了方向。需要指出的是，化合物并不等同于藥品，科研人員還需要進行大量的實驗驗證，争取早日使其成為造福患者的藥品。
研究團隊
該工作同時得到分子細胞卓越中心李勁松院士和公安部第三研究所林何博士的協助。研究工作獲科技部重點研發項目、中國科學院戰略先導項目、國家自然科學基金、科技部青年千人基金、上海市科學技術委員會啟明星計劃項目等資助。該工作還得到分子細胞卓越中心化學生物學技術平台和動物實驗技術平台的大力支援。