驅動基因的發現和靶向藥物的問世，使非小細胞肺癌（NSCLC）進入了精準醫學和個體化治療時代。十幾年來，随着生物醫學不斷發展，目前已經确定的非小細胞肺癌驅動基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF等等。
針對這些驅動基因的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），也就是分子靶向治療藥物，已經從臨床試驗階段，逐漸過渡到真實世界中來。這些藥物的“精準”特性，它們俱佳的療效和安全性，為晚期非小細胞肺癌患者帶來了新的治療選擇（表1）。
表1. NSCLC常見驅動基因及靶向藥物
對一款藥物的評估，一般從療效和安全性兩個次元着手。更多人平時會更加關注藥物的抗惡性良性腫瘤效果，特别是新的靶向治療藥物。其次才會關注這些靶向藥相對常見的毒性反應，如皮疹、胃腸反應、肝功能損害等等。而一些相對少見的安全性問題，比如靶向治療的心髒毒性，則往往容易被忽視。
臨床研究曾報道過的心髒毒性，包括心律失常、心力衰竭等，這些在進行治療過程中應引起我們的重視。此外，由于多數患者是老年人，其中一些病人本身存在心血管基礎疾病，那麼由這些藥物所帶來的心血管風險就更值得關注了。
近期，發表在《胸部惡性良性腫瘤學雜志》的一篇研究論文，利用WHO藥物不良反應資料庫VigiBase，對非小細胞肺癌常見靶向治療引起的心力衰竭、QT間期延長、室上性心動過速、室性心律失常等心髒毒性方面的資料，進行了總結報道。
ALK/ROS1抑制劑更容易引起心髒傳導阻滞
整體上來看，ALK/ROS1抑制劑較針對其他驅動基因（EGFR、BRAF和MEK）的靶向藥，發生心髒傳導性疾病（包括長QT綜合征）的比例更高（圖1）。而ALK/ROS1抑制劑中，接受克唑替尼治療發生心髒傳導阻滞的比例高于其他藥物，其中位發生時間約為接受治療1個月時（30天），且9成為嚴重病例。
除ALK/ROS1-TKI外，其他抑制劑治療後發生長QT綜合征的比例也高于整個資料庫平均水準（圖1）。
圖1. 針對不同驅動基因的靶向藥類别間發生心髒毒性的比較
接受三代EGFR-TKI奧希替尼治療易發生多種心髒毒性事件
與其他EGFR抑制劑或其他驅動基因抑制劑相比，奧希替尼發生長QT綜合征的比例明顯升高，一般在中位治療時間29天時發生（圖2）。此外，接受該藥治療後發生室上性心動過速的比例也較其他藥物高，發生中位發生時間為治療後21天，且9成病例為嚴重事件。發生心力衰竭的比例也較其他藥物明顯升高，中位發生時間在治療後約3個月（85天）。
圖2. EGFR抑制劑治療後長QT間期發生情況
BRAF和MEK抑制劑治療後發生心衰比例較高
除奧希替尼外，BRAF抑制劑達拉替尼治療後發生室上速的比例也較其他靶向治療藥物高，中位時間在治療後約2月（61.5天）。此外，達拉替尼和KRAS/MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）治療後較其他藥物更容易出現心力衰竭，中位發生時間分别為116天和87天（圖3）。
圖3. BRAF和MEK抑制劑治療後心力衰竭發生情況
小結
ALK/ROS1抑制劑易引發心髒傳導阻滞，而EGFR抑制劑奧希替尼治療後容易出現多種心髒毒性事件，應引起我們的關注。其他藥物雖然導緻心髒毒性事件發生的比例不及這些藥物高，但也有發生的風險。
是以，在靶向治療後的随訪中，不要隻關注療效，安全性同樣重要。而監測心髒毒性事件，最常見的檢查手段便是心電圖檢查，心電圖對發現各種心律失常也是極友善的方法，在每次随訪時都不應忽略。此外，如果治療過程中出現呼吸困難、水腫等心力衰竭的臨床表現，也應及時就診，排除靶向治療因素的影響。
靶向治療過程中一定要遵循“安全第一”的原則，因為安全性是持久療效的重要保障。安全好療效佳，才是靶向治療真正的“雙豐收”。
參考文獻：Sarah Waliany, et al. Pharmacovigilance Analysis of Cardiac Toxicities Associated With Targeted Therapies for Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2021; 16(12): 2029-2039.