驱动基因的发现和靶向药物的问世，使非小细胞肺癌（NSCLC）进入了精准医学和个体化治疗时代。十几年来，随着生物医学不断发展，目前已经确定的非小细胞肺癌驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF等等。
针对这些驱动基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也就是分子靶向治疗药物，已经从临床试验阶段，逐步过渡到真实世界中来。这些药物的“精准”特性，它们俱佳的疗效和安全性，为晚期非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择（表1）。
表1. NSCLC常见驱动基因及靶向药物
对一款药物的评估，一般从疗效和安全性两个维度着手。更多人平时会更加关注药物的抗肿瘤效果，特别是新的靶向治疗药物。其次才会关注这些靶向药相对常见的毒性反应，如皮疹、胃肠反应、肝功能损害等等。而一些相对少见的安全性问题，比如靶向治疗的心脏毒性，则往往容易被忽视。
临床研究曾报道过的心脏毒性，包括心律失常、心力衰竭等，这些在进行治疗过程中应引起我们的重视。此外，由于多数患者是老年人，其中一些病人本身存在心血管基础疾病，那么由这些药物所带来的心血管风险就更值得关注了。
近期，发表在《胸部肿瘤学杂志》的一篇研究论文，利用WHO药物不良反应数据库VigiBase，对非小细胞肺癌常见靶向治疗引起的心力衰竭、QT间期延长、室上性心动过速、室性心律失常等心脏毒性方面的数据，进行了总结报道。
ALK/ROS1抑制剂更容易引起心脏传导阻滞
整体上来看，ALK/ROS1抑制剂较针对其他驱动基因（EGFR、BRAF和MEK）的靶向药，发生心脏传导性疾病（包括长QT综合征）的比例更高（图1）。而ALK/ROS1抑制剂中，接受克唑替尼治疗发生心脏传导阻滞的比例高于其他药物，其中位发生时间约为接受治疗1个月时（30天），且9成为严重病例。
除ALK/ROS1-TKI外，其他抑制剂治疗后发生长QT综合征的比例也高于整个数据库平均水平（图1）。
图1. 针对不同驱动基因的靶向药类别间发生心脏毒性的比较
接受三代EGFR-TKI奥希替尼治疗易发生多种心脏毒性事件
与其他EGFR抑制剂或其他驱动基因抑制剂相比，奥希替尼发生长QT综合征的比例明显升高，一般在中位治疗时间29天时发生（图2）。此外，接受该药治疗后发生室上性心动过速的比例也较其他药物高，发生中位发生时间为治疗后21天，且9成病例为严重事件。发生心力衰竭的比例也较其他药物明显升高，中位发生时间在治疗后约3个月（85天）。
图2. EGFR抑制剂治疗后长QT间期发生情况
BRAF和MEK抑制剂治疗后发生心衰比例较高
除奥希替尼外，BRAF抑制剂达拉替尼治疗后发生室上速的比例也较其他靶向治疗药物高，中位时间在治疗后约2月（61.5天）。此外，达拉替尼和KRAS/MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗后较其他药物更容易出现心力衰竭，中位发生时间分别为116天和87天（图3）。
图3. BRAF和MEK抑制剂治疗后心力衰竭发生情况
小结
ALK/ROS1抑制剂易引发心脏传导阻滞，而EGFR抑制剂奥希替尼治疗后容易出现多种心脏毒性事件，应引起我们的关注。其他药物虽然导致心脏毒性事件发生的比例不及这些药物高，但也有发生的风险。
所以，在靶向治疗后的随访中，不要只关注疗效，安全性同样重要。而监测心脏毒性事件，最常见的检查手段便是心电图检查，心电图对发现各种心律失常也是极方便的方法，在每次随访时都不应忽略。此外，如果治疗过程中出现呼吸困难、水肿等心力衰竭的临床表现，也应及时就诊，排除靶向治疗因素的影响。
靶向治疗过程中一定要遵循“安全第一”的原则，因为安全性是持久疗效的重要保障。安全好疗效佳，才是靶向治疗真正的“双丰收”。
参考文献：Sarah Waliany, et al. Pharmacovigilance Analysis of Cardiac Toxicities Associated With Targeted Therapies for Metastatic NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2021; 16(12): 2029-2039.