随着靶向藥物在惡性良性腫瘤治療領域發揮出越來越重要的作用，耐藥問題如何解決也被反複提及。如何最大化延長靶向藥物的使用時間，讓患者獲得高品質的生存時間，是每一個醫學工作者的願景。
目前，病人服用的抗惡性良性腫瘤藥物，通過與惡性良性腫瘤細胞的相關分子互相結合，直接或間接地影響了惡性良性腫瘤細胞的增殖，達到了抗惡性良性腫瘤的目的。經過研究者們堅持不懈的努力探索，發現有些我們意想不到的藥物，也會在分子互相作用的途徑裡發揮作用，甚至能延長靶向藥物耐藥的時間。下面的文章中，癌度帶大家一起來探讨。
細胞自噬與靶向藥物耐藥
首先我們來了解一個概念：“細胞自噬”。細胞将一些損壞的蛋白或細胞器銷毀掉，這些被銷毀的東西被包裹在“自噬小泡”裡，然後送入溶酶體内進行降解并得以循環利用，類似一個垃圾處理與回收系統，在正常細胞裡，細胞自噬是維持運轉的重要生理過程。
然而，細胞自噬有的時候會被癌細胞所利用，比如我們使用的藥物，就可能被癌細胞降解掉了。已經有證據表明，MAPK信号通路的靶向治療耐藥問題，細胞自噬就扮演了重要的作用。
既然找到了細胞自噬這個問題，那麼就需要找到對應的藥物來克制。研究者經臨床試驗證明，一種預防和治療瘧疾的藥物——羟氯喹，可以有效阻斷細胞自噬。羟氯喹還被美國FDA準許用于治療類風濕性關節炎和狼瘡。
基于這些原理，研究者設想将靶向藥物和羟氯喹聯合使用，看看是否能達到較好的治療效果。
達拉非尼、曲美替尼聯合羟氯喹治療黑色素瘤
黑色素瘤是很常見的惡性惡性良性腫瘤，針對這個惡性良性腫瘤比較常見的基因突變——BRAF基因的V600E，有相應的靶向藥物維羅非尼和達拉非尼。在BRAF基因的下遊是MEK基因，是以現在通過将阻斷BRAF基因的達拉非尼、阻斷MEK的曲美替尼聯合使用，在黑色素瘤的治療裡達到了一個非常好的治療效果。
由于以PD-1抑制劑為代表的免疫治療的興起，很多黑色素瘤患者最初确診疾病的時候常常使用PD-1抑制劑，在免疫治療耐藥之後再使用靶向藥物進行治療。圍繞這些問題，研究者發起了一項I期/II期臨床試驗。
入組的患者共計34名，都是晚期黑色素瘤患者，其中47%的患者乳酸脫氫酶（LDH）比較高，50%的患者之前使用過免疫治療後耐藥。入組患者使用的藥物分别是羟氯喹 (HCQ) 600毫克、達拉非尼每次150毫克（一天兩次）、曲美替尼每次2毫克（一天一次）。
結果表明，這個治療用藥組合沒有産生劑量限制性毒性，患者一年病情無進展的比例是48.2%，中位無進展生存期是11.2個月，中位總生存期是26.5個月，這個用藥組合産生了高達85%的緩解率，其中完全緩解率達到了41%。
圖1.羟氯喹、曲美替尼、達拉非尼治療黑色素瘤的治療應答率
在乳酸脫氫酶（LDH）高的患者群體中，治療緩解率達到了88%，中位無進展生存期為7.3個月，中位總生存期為22個月。
研究者最後的評估為：這三種藥物組合産生了非常高的治療應答率，但是一年治療病情無進展的比例沒達到預期。研究入組的病人裡，乳酸脫氫酶（LDH）高以及使用過免疫治療的患者所占比例較高。這些因素可能會對治療結果産生一定影響，目前新的臨床研究正在開展中。
圖2.羟氯喹聯合曲美替尼、達拉非尼治療黑色素瘤的生存期
啟示：現在要用羟氯喹嗎？
癌度總是在第一時間将惡性良性腫瘤治療領域的最新資訊與研究成果分享給大家，我們希望患者朋友能從中得到一些參考，或者是因為我們的資訊分享而受益。
盡管上文中羟氯喹比較常見，另外達拉非尼、曲美替尼也都已上市，但這三個藥物組合使用還需要更多的臨床試驗，才能獲得比較明确的參考依據。
是以，在實際的治療過程中，患者朋友們還是應該遵從主治醫生的意見，按規範的措施進行治療。我們相信，這些還處于探索和研究中的臨床試驗，終有一天也會變成規範化的治療方式，給患者帶來真正的獲益。
參考文獻：Janice M Mehnert et al., BAMM (BRAF Autophagy and MEK inhibition in Melanoma): A phase I/II trial of dabrafenib, trametinib and hydroxychloroquine in advanced BRAFV600-mutant melanoma，Clin Cancer Res. 2022 Jan 12.