随着靶向药物在肿瘤治疗领域发挥出越来越重要的作用，耐药问题如何解决也被反复提及。如何最大化延长靶向药物的使用时间，让患者获得高质量的生存时间，是每一个医学工作者的愿景。
目前，病人服用的抗肿瘤药物，通过与肿瘤细胞的相关分子相互结合，直接或间接地影响了肿瘤细胞的增殖，达到了抗肿瘤的目的。经过研究者们坚持不懈的努力探索，发现有些我们意想不到的药物，也会在分子相互作用的途径里发挥作用，甚至能延长靶向药物耐药的时间。下面的文章中，癌度带大家一起来探讨。
细胞自噬与靶向药物耐药
首先我们来了解一个概念：“细胞自噬”。细胞将一些损坏的蛋白或细胞器销毁掉，这些被销毁的东西被包裹在“自噬小泡”里，然后送入溶酶体内进行降解并得以循环利用，类似一个垃圾处理与回收系统，在正常细胞里，细胞自噬是维持运转的重要生理过程。
然而，细胞自噬有的时候会被癌细胞所利用，比如我们使用的药物，就可能被癌细胞降解掉了。已经有证据表明，MAPK信号通路的靶向治疗耐药问题，细胞自噬就扮演了重要的作用。
既然找到了细胞自噬这个问题，那么就需要找到对应的药物来克制。研究者经临床试验证实，一种预防和治疗疟疾的药物——羟氯喹，可以有效阻断细胞自噬。羟氯喹还被美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎和狼疮。
基于这些原理，研究者设想将靶向药物和羟氯喹联合使用，看看是否能达到较好的治疗效果。
达拉非尼、曲美替尼联合羟氯喹治疗黑色素瘤
黑色素瘤是很常见的恶性肿瘤，针对这个肿瘤比较常见的基因突变——BRAF基因的V600E，有相应的靶向药物维罗非尼和达拉非尼。在BRAF基因的下游是MEK基因，因此现在通过将阻断BRAF基因的达拉非尼、阻断MEK的曲美替尼联合使用，在黑色素瘤的治疗里达到了一个非常好的治疗效果。
由于以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗的兴起，很多黑色素瘤患者最初确诊疾病的时候常常使用PD-1抑制剂，在免疫治疗耐药之后再使用靶向药物进行治疗。围绕这些问题，研究者发起了一项I期/II期临床试验。
入组的患者共计34名，都是晚期黑色素瘤患者，其中47%的患者乳酸脱氢酶（LDH）比较高，50%的患者之前使用过免疫治疗后耐药。入组患者使用的药物分别是羟氯喹 (HCQ) 600毫克、达拉非尼每次150毫克（一天两次）、曲美替尼每次2毫克（一天一次）。
结果表明，这个治疗用药组合没有产生剂量限制性毒性，患者一年病情无进展的比例是48.2%，中位无进展生存期是11.2个月，中位总生存期是26.5个月，这个用药组合产生了高达85%的缓解率，其中完全缓解率达到了41%。
图1.羟氯喹、曲美替尼、达拉非尼治疗黑色素瘤的治疗应答率
在乳酸脱氢酶（LDH）高的患者群体中，治疗缓解率达到了88%，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期为22个月。
研究者最后的评估为：这三种药物组合产生了非常高的治疗应答率，但是一年治疗病情无进展的比例没达到预期。研究入组的病人里，乳酸脱氢酶（LDH）高以及使用过免疫治疗的患者所占比例较高。这些因素可能会对治疗结果产生一定影响，目前新的临床研究正在开展中。
图2.羟氯喹联合曲美替尼、达拉非尼治疗黑色素瘤的生存期
启示：现在要用羟氯喹吗？
癌度总是在第一时间将肿瘤治疗领域的最新资讯与研究成果分享给大家，我们希望患者朋友能从中得到一些参考，或者是因为我们的信息分享而受益。
尽管上文中羟氯喹比较常见，另外达拉非尼、曲美替尼也都已上市，但这三个药物组合使用还需要更多的临床试验，才能获得比较明确的参考依据。
所以，在实际的治疗过程中，患者朋友们还是应该遵从主治医生的意见，按规范的措施进行治疗。我们相信，这些还处于探索和研究中的临床试验，终有一天也会变成规范化的治疗方式，给患者带来真正的获益。
参考文献：Janice M Mehnert et al., BAMM (BRAF Autophagy and MEK inhibition in Melanoma): A phase I/II trial of dabrafenib, trametinib and hydroxychloroquine in advanced BRAFV600-mutant melanoma，Clin Cancer Res. 2022 Jan 12.