2021年12月8日，中國首個抗新冠特效藥——安巴韋單抗/羅米司韋單抗（BRII-196/198）——獲批[1]，讓我國抗疫進入“有苗有藥”的全新階段，一時間這個單抗組合獲批的消息登上各大媒體平台的熱搜。
讓人沒想到的是，11月9日在南非現身的奧密克戎（Omicron，B.1.1.529）毒株，在安巴韋單抗/羅米司韋單抗獲批的第二天，悄然從天津登陸中國内地，給我國的抗疫工作帶來巨大的壓力。
在11月中旬就有研究發現：奧密克戎刺突（S）蛋白上竟出現了超過30個突變，其中僅感染人體細胞所必需的受體結合區域（RBD）上就有15個突變[2]。是以很多研究人員認為，奧密克戎必然會嚴重影響疫苗與單克隆抗體藥物的有效性。
▲奧密克戎S蛋白上的突變（圖檔來源：https://www.gisaid.org/）
事實也确實如此，很快就有研究發現一些已經獲批的中和抗體分别呈現出不同程度的失效[3]。一時間很多人都在擔心中國首個獲批抗新冠抗體組合的命運。
好消息是，12月12日傍晚，騰盛博藥釋出消息稱：實驗室中和資料表明，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法保持對新型冠狀病毒變異株奧密克戎的中和活性[4]。兩天後，著名病毒學家、哥倫比亞大學醫學院教授何大一團隊發現，在針對奧密克戎突變株的中和實驗中，19個抗體裡除了Sotrovimab和羅米司韋單抗的中和活性不受影響之外，其他抗體的中和活性均有所下降[5]。
這一消息無疑給國人打了一劑“強心針”。
那麼為何在大部分抗體失效的情況下，安巴韋單抗/羅米司韋單抗這一組合仍能保持對奧密克戎的中和活性呢？
單從安巴韋單抗/羅米司韋單抗這對組合來講，我們認為至少有兩個原因。接下來我們就一一介紹。
超強互補
在研發初始，在抗病毒領域頗有經驗的騰盛博藥團隊就選擇了中和抗體組合療法，而且選擇了一對互補性超強的中和抗體。這樣做的目的，其實就是為了避免耐藥。
實際上，在2020年6月份，就已經有團隊發現，不競争或者部分競争的中和抗體組合可以避免新冠突變體的逃逸[6]。這也是FDA準許的基本都是抗體組合的原因。
▲新冠病毒 S蛋白模型（圖檔來源：NIAID-RML）
既然如此，那為什麼有些組合的中和效果就大打折扣，而安巴韋單抗/羅米司韋單抗的中和效果卻保持的很好呢？要回答這個問題，我們得從抗體的互補性和中和機制入手。
衆所周知，目前的中和抗體都是靶向新冠病毒S蛋白的RBD。要知道，RBD雖小，但是可供中和抗體結合的位點卻是不少。中和抗體與RBD結合的位置不同，必然對中和抗體的效果存在一定的影響。
早在2020年，華盛頓大學David Veesler團隊就借助冷凍電子顯微鏡，研究了中和抗體抗原結合段（Fab）與新冠病毒S蛋白三聚體結合的位點，最終在S蛋白的RBD上确定了6個不同的位點（Ia，Ib，IIa，IIb，IIc和IV）[7]。
▲6個不同的結合位點（其中黑色框代表ACE2與RBD的結合位點，其他6種顔色分别代表單抗與RBD結合的位點）
從上圖不難發現，Ia和Ib這兩個位點均與ACE2與RBD的受體結合基序（RBM）有重合，但是重合的區域和方式有所不同。結合Ia位點的中和抗體僅在RBD打開狀态下才能與之結合，且與RBM重合的區域較Ib類抗體更大。而結合Ib位點的中和抗體在RBD打開或關閉狀态下均可與之結合，并部分覆寫RBM區域。是以結合這兩個位點的中和抗體，都是通過與ACE競争，阻止新冠病毒感染人體細胞[7,8]。換句話說，結合Ia或Ib位點的抗體存在競争性，互補性不強。
IIa，IIb和IIc都是與RBD隐蔽位點結合的抗體，且隻有在RBD打開時才能與之結合，其中IIa與RBM部分重合，IIb和IIc逐漸遠離RBM[7,8]。雖然僅從位點上看三者不與ACE2競争，但是有研究發現，中和抗體結合上這三個位點之後，會在其他地方或者空間上阻礙ACE2與RBD的結合[7,8]。
IV這個位點最為特殊，它不僅遠離RBD的核心RBM，而且有研究表明，結合到這個位點上的抗體不會與ACE2存在競争關系[7,9]。而且，無論RBD是打開還是關閉，抗體都可以結合到這個位點。
▲已經被準許臨床應用的部分中和抗體與RBD的結合位點[7,8]
通過以上的描述不難看出：結合IV位點的中和抗體與結合Ia和Ib這兩個位點的中和抗體的互補性最強。巧的是，安巴韋單抗的結合位點就是Ia，而羅米司韋單抗的結合位點就是IV[5,7,8]，是以二者的互補性确實是超強。
再來看安巴韋單抗/羅米司韋單抗的中和機制。
已有研究表明，安巴韋單抗與RBM的結合表位和ACE2與RBM的結合表位高度一緻[10]。這種高度重合的特征，不僅賦予了安巴韋單抗更強的競争結合能力，還使其更能應對因RBD部分表位突變引起的病毒逃逸[11]。
至于羅米司韋單抗，它結合的是IV位點，與結合Ia的安巴韋單抗不存在競争關系。就在前不久，有研究團隊發現，結合IV位點的抗體可抑制病毒與細胞發生膜融合所必須的S蛋白重排，進而抑制病毒膜融合的發生，阻止病毒入侵細胞[12]。
▲安巴韋單抗/羅米司韋單抗結合RBD示意圖（騰盛博藥供圖）
總的來說，這種超強的結合位點互補性和不同的抗病毒機制，或許就是安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法對奧密克戎保持中和活性的原因之一。
超高血藥濃度
那麼安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法對奧密克戎的中和活性究竟保持的如何呢？畢竟結合Ia位點的安巴韋單抗中和活性有所下降[5]。
雖然，體外實驗表明，奧密克戎對安巴韋的中和活性有一定影響，但安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合使用之後，受到的影響并不大[13]。除了前面介紹的互補性之外，血藥濃度也是維持中和活性的一大助力。
我們先來看看注射安巴韋單抗/羅米司韋單抗後，患者的血藥濃度。為了盡快提升血藥濃度增強抗病毒效果，結合1期臨床資料，在保證安全性的前提下，騰盛博藥的研究人員選擇了單次大劑量給藥（1000mg/1000mg）的方式（NCT04518410）。
單次靜脈給藥之後，僅需約5個小時血液抗體的濃度就能超過300μg/ml，這個血藥濃度是IC50的1000倍以上，肺部濃度是IC50的100倍以上（騰盛博藥未發表資料）。也就是說，單從注射後的血藥濃度來看，安巴韋單抗/羅米司韋單抗足以對付奧密克戎突變株。
新冠病毒（圖檔來源：NIAID-RML）
此外，值得一提的是，安巴韋單抗/羅米司韋單抗的可結晶段（Fc）是經過修飾改造的。這一改造帶來兩個好處，一方面是使安巴韋單抗/羅米司韋單抗的半衰期達到普通抗體的2-3倍，從21天延長到46-76天[14,15]；另一方面，會顯著增加靶器官（肺部）的藥物分布，提高肺部抗體濃度[16]。毫無疑問，這兩點對于中和抗體活性的維持也至關重要。
正是以上的兩個原因，讓安巴韋單抗/羅米司韋單抗對奧密克戎的中和活性得以維持。當然了，背後的具體機制還有待更深入的研究。
總的來說，從現有的研究來看，安巴韋單抗和羅米司韋單抗結合于RBD的兩個完全不同、且互不幹擾的位點，這讓它們實作了真正的功能互補。另外，患者治療後的超高血藥濃度以及更高的肺部抗體濃度，也對安巴韋單抗/羅米司韋單抗對目前已知的所有變異株保持中和活性助力不小。
據了解，清華大學張林琦團隊關于安巴韋單抗/羅米司韋單抗中和奧密克戎的研究即将發表，期待張教授給我們帶來更全面的解答。
參考文獻：
[1].https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211208212528103.html
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[14].Zhang Y, Hao X, Ma J, et al. Phase 1 safety and pharmacokinetics studies of BRII-196 and BRII-198, SARS-CoV-2 spike-targeting monoclonal antibodies[J]. medRxiv, 2021.
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本文作者丨BioTalker