惡性良性腫瘤疫苗是利用抗原性物質激活患者免疫系統，誘導機體細胞免疫和體液免疫應答，進而達到控制或清除惡性良性腫瘤的目的。在過去幾十年裡，科學家們一直在探索通過疫苗接種來幫助對抗癌症，這些實驗性疫苗旨在通過注射在惡性良性腫瘤中發現的癌性蛋白質片段來刺激人體自身免疫系統以摧毀惡性良性腫瘤。
近日，來自福建醫科大學孟超肝膽醫院的劉小龍團隊，針對基于新抗原的疫苗能否預防肝癌伴血管浸潤患者術後複發這一問題開展了研究工作，并在Molecular Cancer雜志上發表了重要研究成果：基于個性化新抗原疫苗可作為一種安全高效的抗術後肝癌複發政策，而且追蹤ctDNA中個體化新抗原突變的技術有助于個體化醫學在臨床上的實際應用。新生抗原疫苗就像一個潛伏敵後的特種小隊，為免疫打擊系統定位了惡性良性腫瘤細胞的位置，讓惡性良性腫瘤細胞無所遁形，隻能被團滅。
研究成果（圖源：Molecular Cancer）
該研究共納入10位HCC伴血管浸潤患者，所有入組患者在确診HCC後均接受根治性手術切除，并在2個月内接受預防性TACE。手術過程中收集惡性良性腫瘤和瘤周組織進行全外顯子組測序，共鑒定出780個非同義體細胞單核苷酸變異，然後通過轉錄組測序進一步确定了總變異中33.5%的突變表達，并将其确定為新抗原的來源。根據每位HCC患者的新抗原分析，科學家們合成了6-20條源自體細胞點突變或RNA編輯的新抗原長肽（27aa）用作疫苗，随後将制備的個性化新抗原疫苗與ploy:IC（佐劑）混合，以“啟動-加強”的模式注射在HCC患者雙側腋下和腹股溝處進行抗複發治療。
HCC伴血管浸潤患者個體化新抗原疫苗的輸注方案（圖源：Molecular Cancer）
結果表明：
01
疫苗具有較高的安全性
在疫苗接種期間均未觀察到明顯的治療相關不良事件，血正常和血生化名額未顯示明顯異常。疫苗注射後出現的注射部位不适，也能在沒有額外治療的情況下迅速消失。
02
疫苗可延長患者無複發生存期
與對照組、隻接種了啟動階段的疫苗或者對抗原疫苗沒有反應的患者相比，接種完全新抗原後且産生免疫反應的患者無複發生存率（RFS）顯著增加（中位RFS: 4.8個月vs 6.7個月vs 19.3個月，P＝0.035）。
03
可監測免疫和臨床反應
通過追蹤患者血液裡ctDNA中的個性化新抗原突變，成功實作了對HCC患者免疫和臨床反應的實時監測和評估。
療法仍處實驗階段 市場需求亟待滿足
目前，新生抗原療法仍處在實驗室階段，國内外尚未有相關産品上市。根據具有十餘年生物科技行業從業經驗的醫院專家預計，新生抗原療法藥物至少需3年完成臨床試驗，2年時間完成稽核，總計需5年時間完成藥物上市流程。2023年，歐美發達國家将率先推出新生抗原産品，由于監管體系、技術水準差異，中國本土新生抗原産品将在2025年推出上市。伴随中國每年新增惡性良性腫瘤患者的持續增多，新生抗原療法需求迅速增長，但同時，随着中國免疫治療行業發展的不斷成熟，市場規範管理将更為嚴格，預計中國新生抗原市場規模将在上市後合理化增長。
表1 全球主要臨床階段治療性惡性良性腫瘤疫苗
（資料來源：Clinicaltrails.org，西南證券整理）
表2 國内在研惡性良性腫瘤疫苗臨床項目
（資料來源：CFDA，西南證券整理）
根據中國新生抗原療法的潛在需求預測，預計2025年中國新生抗原療法藥物上市後，單個療程平均價格将在60-80萬人民币，第一年中國市場約有10,000名病患使用新生抗原療法，市場規模預計從60億元人民币起步。
歐美企業領頭研發 國内企業積極布局
中國新生抗原療法行業處于發展早期，新興企業不斷湧入市場，并開始向全産業鍊方向布局，各個環節互相支撐，集采集、存儲、科研與臨床于一體的産業鍊已基本形成。中國新生抗原療法行業産業鍊主要由三部分構成：上遊市場參與者包括實驗試劑供應商、醫學儀器裝置供應商、實驗耗材供應企業；中遊主體是新生抗原療法生産企業以及提供臨床試驗場所的各級醫療機構；各級醫療機構也是未來新生抗原療法行業的下遊主要場所，在新生抗原療法上市後，為惡性良性腫瘤患者提疾病治療。
新生抗原療法行業作為技術密集型、人才導向型行業，産品及技術的自主創新需要大量的資金及人力資本投入，風險極大，缺乏技術基礎和資金支撐的企業難以在日益激烈的市場競争中立足。整體而言，全球新生抗原療法行業仍然處于實驗研究階段，尚未有産品上市。根據美國臨床試驗資料庫（Clinical Trials），歐美企業領頭新生抗原疫苗的研發，合計65項臨床研究，中國企業緊跟其後，共13項臨床研究。新生抗原療法的前三适應症分别為黑色素瘤（占整體病例數的12%）、乳腺癌（占整體病例數的9%）及肺癌（占整體病例數的 9%）。國際上大約有34家業務涉及新生抗原療法領域的公司，而且不斷有新公司嶄露頭角。
中國企業起步相對較晚，最初由資本實力較為充實的生物科技企業領頭開展新生抗原療法研發，如華大基因旗下的中國首家新生抗原療法藥物研發企業華大吉諾因，累計融資金額 1-2億元人民币。此外，近5年，中國一批初創企業，則以基因測序環節為切入口，開展新生抗原預測。此類初創企業70%處于天使輪階段，融資額約為1,000-3,000萬元人民币，代表企業包括紐安津生物、裕策生物和格源緻善。整體來看，無論是融資額、技術特點、技術優勢，還是對于産業鍊的打通程度，中國新生抗原療法企業較于國外企業有一定的差距，此外，資本的猶豫也造成了行業發展速度的緩慢。
End
參考資料：
[1] Cai Z, Su X, Qiu L, et al. Personalized neoantigen vaccine prevents postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients with vascular invasion. Mol Cancer. 2021 Dec 13;20(1):164. doi: 10.1186/s12943-021-01467-8. PMID: 34903219; PMCID: PMC8667400.