幾乎是毫不意外的，當産品得以從實驗室走向臨床，基因檢測公司紛紛選擇與制藥企業合作，将診與療跑通，以閉環打法去快速實作創新診療方案的臨床滲透。
據動脈網不完全統計，進入2020年以來，在臨床試驗、商業化落地等環節，基因檢測公司與制藥公司的合作已經超過10起。11月末，閱微基因将剛剛獲批上市微衛星不穩定基因檢測試劑盒（以下簡稱“MSI試劑盒”）閱愛康及其配套儀器、分析軟體授權正大天晴，後者成為這款産品在全國範圍醫院系統内的獨家推廣方。
此番合作是作為PD-1/PD-L1等惡性良性腫瘤免疫用藥的泛癌種伴随診斷試劑首個大規模商業化合作，代表了面向惡性良性腫瘤免疫精準醫療的整體解決方案正在趨于成熟，而閱微基因這種行業内少見的快速響應，也展現了基因檢測企業在産業化整體考量的層面正趨于成熟。
“随着疾病分型逐漸走向分子層面，惡性良性腫瘤藥物在臨床應用中越來越多地需要與生物标記物參與。”閱微基因董秘陳俊君告訴動脈網，“這也是我們與制藥企業的合作能夠一拍即合的重要原因。”
基因檢測的下沉需求
下沉市場的基因檢測需求正在被激發。
首先是伴随診斷需求的陡然增長。近年間，生物标記物與藥物的關聯更加密切，用基因檢測篩選患者，已經成為許多重大疾病創新藥用藥前的關鍵環節。而随着與單一生物标志物相關疾病的藥物開發逐漸走向飽和，泛癌種藥物和相應的伴随診斷需求成為新的增長點。
截止至2021年11月，美國國家藥品食品管理局（FDA）已經準許了以生物标記物命名的3個泛癌種适應症，即高度微衛星不穩定/錯配修複缺陷（MSI-H/dMMR）實體瘤、高惡性良性腫瘤突變負擔（TMB-H）實體瘤和攜帶NTRK融合突變實體瘤。其中，MSI這種臨床上常見的生物标記物，已經陸續被寫入了十多種癌種的臨床診療指南中。
其次是創新藥和伴随診斷供需模式的變革。正大天晴篩查診斷業務負責人陳啟剛指出，“在國内，自2018年藥品帶量采購以來，藥品降價是不可阻擋的趨勢。比如，惡性良性腫瘤免疫治療年費用已經從超過60萬壓縮到3萬出頭。”
而精準醫療是通過診斷技術對疾病進行精細分類及精确診斷，進而對疾病和特定患者進行個性化精準治療的新型醫學概念與醫療模式，也是目前惡性良性腫瘤臨床治療的大勢所趨。
藥品降價的背後，是創新藥的市場将下沉。以往，價格昂貴的創新藥往往将需求局限在大城市的大醫院，進而伴随診斷也形成了中心化的供給模式。随着藥品不斷降價，創新藥的可及性不斷向基層醫療機構滲透，伴随診斷需求也相應下沉到散點式分布的基層市場中，加速普及。
在這樣的背景下，診療聯合成為藥企和基因檢測公司更深的共識。“伴随診斷最終要服務于治療方案，”陳俊君表示，“在大多數情景中，診療聯合幾乎是必由之路。”
而陳啟剛也指出，對于藥企而言，惡性良性腫瘤免疫治療産品與其他藥品聯合治療是趨勢，前者将對後者形成導流，提前布局更上遊的伴随診斷，可以為惡性良性腫瘤藥物增加流量入口。換言之，基因檢測公司與藥品頻繁牽手的背後，是雙方都在獨自走完診療全程的構想之外，探索價值互補、事半功倍的可能性。
全流程的細節嚴控
實際上，下沉市場對于基因檢測公司是機遇，也是挑戰。“這意味着，我們不能再簡單地基于一線城市大醫院的需求做産品設計，”陳俊君指出，“在下沉市場，首先必須配齊裝置，其次是采用自動化手段，讓不同水準醫生得到均一化、标準化判讀結果。”
由于技術原理本身相對複雜，基因檢測從樣本采集、資料分析到報告解讀，各個階段的容錯率都很低，這提高了臨床産品開發和驗證的難度。
是以，有别于市場上大多數IVD産品往往以檢測試劑盒的單品形式出現，閱微基因選擇從産品設計角度就做好全流程的細節把控，基于臨床病理檢測工作中涉及到的核酸提取、擴增檢測、報告分析全流程，在行業内少見地推出了MSI整體解決方案，減少了客戶自行比對相關儀器和軟體的環節，進而確定檢測結果的穩定輸出。
圖檔來源：受訪者提供
在國内，閱微基因是最早一批基于PCR-CE平台開發基因檢測産品的團隊，技術積累超過10年。他們為許多醫療機構和企業提供了早期的MSI檢測服務，積累了國内最大的MSI檢測量，深谙PCR-CE平台和MSI檢測的臨床現狀與困境。
“盡管CE平台在國内的裝機量持續增長，但總量仍然不是很大，終端客戶對這類裝置的認知不如PCR深，臨床樣本種類繁多，涉及大量控制要點，而CE本身又不像NGS，可以導出高資訊量有限，下遊生信分析對上遊實驗不足的容錯能力也就不高。”陳俊君說，是以，對于現階段的MSI檢測而言，隻有提供全流程的臨床解決方案才足以確定檢測品質。
與此同時，閱微基因建立了穩定的技術服務團隊，在西安、武漢、廣州、上海、成都、北京等城市建立6大技術服務中心，提供7*24小時運轉的支援。“大多數情況下，我們都可以當天就到現場去幫助客戶解決問題，充分保證了用戶端的高滿意度。”陳俊君指出。
據了解，此次與正大天晴合作推廣的閱愛康，在國内率先采用了全單核苷酸位點，更容易判讀。MSI檢測結果主要通過識别位點參數的波峰來判定，對醫生經驗要求很高。
MSI檢測所選擇的微衛星位點有單核苷酸和雙核苷酸兩種類型，最早出現在官方指導檔案中的建議位點組合包含2個單核苷酸位點，和3個雙核苷酸位點，但閱微基因反複測試後發現，這類位點組合靈敏度低、判讀難度大，而單核苷酸位點則相對容易判讀，進而對操作者經驗依賴更小，便于檢測本身普及，檢出率也可以相應提高。
陳俊君向動脈網解釋，選擇新的位點組合，并非易事，“這需要經曆先拆解，再組合過程。”
在第一階段，研究人員需要拆解每個位點的臨床意義，這個步驟通常有文獻、臨床資料等可以支撐。随後，每個位點的臨床意義都需要通過實驗來驗證。“這就很具挑戰，”陳俊君表示，“因為在各種幹擾因素、樣本類型、降解狀态下，複刻位點的臨床價值，對技術實力要求很高。”第二階段是位點的組合驗證，這意味着反複的測試和調整，“是以在試劑盒研發過程中，我們需要反複做研究，不斷優化裝置和軟體，最終才确定産品形态。”
1+1如何大于2？
“臨床對于MSI檢測的認知慢慢清晰，很多醫院已經開始做。”陳啟剛指出。在他看來，這種MSI檢測的臨床認知過程可以分為兩個次元，首先是對MSI檢測技術和項目本身的認知，包括臨床受益、操作要求等，經過多年的應用推廣，這個次元的臨床認知已經相對成熟，國内幾乎所有病理科醫生都了解MSI檢測。然而，在MSI檢測和惡性良性腫瘤免疫治療的相關性驗證次元，臨床認知還有待加強，“這正是MSI檢測需要與藥企醫學資源相協同的原因。”
具體而言，在合作推廣中，藥企和基因檢測公司可以打通雙方的學術推廣能力。其中，藥企有很強的學術推廣及對臨床動态的把控能力，而這恰恰是基因檢測公司所缺乏的，會造成資訊不對稱，導緻錯過後續研發的重點需求。“藥企面對臨床提出的‘診治體系’學術需求，通常沒有‘診’的技術和知識儲備。”陳啟剛指出，“但這正好是基因檢測公司所擅長的。是以雙方的合作，實質是藥企的Know How過程與基因檢測企業Know How過程的深度整合。”
作為深耕多年的基因技術企業，閱微基因在資料挖掘、産品轉化等方面已經形成了行業領先的能力，“随着研究的深入，我們越來越發現，隻有将自身的基因科技能力與更豐富的臨床樣本、臨床資料相結合，才能實作最好的轉化。”陳俊君指出，“是以，與正大天晴這樣醫療資源豐富的大型藥企合作，是閱微基因發展過程中非常關鍵的一步。”
閱微基因GMP實驗室 （圖檔來源：受訪者提供）
誠然，行業的重大進步，往往來自資訊不對稱被打破。不過，基因檢測公司與制藥企業的合作，如果想進入理想狀态，事前、事中都有許多控制要素。“閱微基因和我們都在不斷探索與總結。”陳啟剛表示。
首先是基因檢測公司自身的産品必須過硬。除了技術創新、産品設計、工藝轉化等相對而言更“顯”的要素外，生産核查、品質控制等工作也必須做到位。以閱微基因為例，除了GMP級的潔淨生産環境外，公司更建立了從原材料到出庫産品的完整質控體系，嚴控産品品質。
其次是制藥企業的産品管線，能夠與基因檢測産品良好協同。這種協同展現在産品開發、産品注冊、學術推廣等基因檢測技術産品化的各個階段。例如，制藥企業的完備臨床試驗樣本和資料、完善注冊體系和規範管理，可以幫助基因檢測公司的伴随診斷産品相對順利獲批。再如，借助制藥企業在相應适應症方面的學術推廣能力，基因檢測産品涉及的專業學術知識可以準确、全面地傳遞給臨床使用者，建立良好使用者關系的同時，梳理自身品牌。
最後是合作細節方面的精準把控，包括團隊的穩定性、雙方權利義務的明确約定、産品和服務傳遞的條件與節點等。陳啟剛指出，目前，制藥企業通常會建立專門的伴随診斷業務團隊，這就要求雙方保持高效、穩定對接，共同推進合作。
陳俊君強調，閱微基因與正大天晴的MSI試劑合作，隻是戰略合作的起點，未來雙方在基因領域的資料挖掘、産品轉化、生産品質控制等方面都将進行深度合作。
比如，在新藥臨床試驗的患者招募環節，基因檢測公司通過患者基因組資料可以篩選目标人群入組，加速藥企臨床試驗的程序。據統計，納入患者基因組資料考量後，從I期臨床試驗到藥品獲批的總體臨床試驗成功率遠高于未使用的情形。
随着基因科技在臨床的應用不斷向縱深推進，許多以往被認定無藥可治的疾病，已經有了行之有效的解決方案，而以往被認為無效的藥物，也可能在特定情況下拯救部分患者。而這種新技術在更廣域中應用時，無疑離不開資源疊加帶來的能效放大，我們期待着基因檢測與制藥企業在更多的次元擦出火花。
*封面來源：123rf