郗士美，字和夫，兖州金鄉人。父親郗純，字高卿，參加進士、拔萃、制策科舉考試都取得高等級,張九齡、李邕多次稱贊他。
自拾遺七次升遷做到中書舍人。他處理事務正直,被宰相元載所忌恨。當時魚朝恩派牙将李琮任兩街功德使,李琮依仗勢力兇暴蠻橫，在禁中當衆污辱京兆尹崔昭，郗純說：“這是國恥啊。”當即到元載那裡請求迅速論處李琮的罪行,元載沒有聽取，于是郗純以有病為由辭官回到東都，号“伊川田父”，十年不出來任官。
德宗即位，崔祐甫任宰相，召郗純擔任大子左庶子、集賢殿學士，他不接受官職，以年老請求退休。改任詹事，聽任退休。皇帝召見他,褒獎贊歎很久，賜金紫，世人崇尚他的名節。
郗士美十二歲時，精通《五經》《史記》《漢書》，并且都能背誦。父親的友人蕭穎士、顔真卿、柳芳與他讨論，曾經說：“我們以後應當交往于二郗之間了。”郗士美未成年時擔任陽瞿丞，為李抱真潞州幕府佐僚。因為他有才幹，先後在王虔休、李元那裡任職，都留用不遷徙。很久才晉升房州刺史、黔中經略觀察使。溪州賊向子琪率領八千人依據山險進行剽劫，郗士美讨伐平定他們，加檢校右散騎常侍,封高平郡公。升任京兆尹,天子多次向他征詢。
公元808年—810年，郗士美出任鄂嶽觀察使。當時安黃節度使伊慎入朝，他的兒子伊宥留守，很傲慢，母親死在京城他不發喪，想要鞏固他的權位。郗士美知道這件事後，派幕府屬吏到他的境内，伊宥出迎，于是把他母親去世的事情告訴他，當即為他置辦行裝，伊宥十分惶恐地上了路。
在鄂任職期間，不僅治軍嚴明，聲望頗高，還啟用了一大批文韬武略的有識之士，比如當時著名的詩人李賀就慕名到鄂州來，在郗士美的手下任進階幕僚，協助整理公文。但郗士美畢竟是個文人出生，對于領兵打仗不是很在行，以至于後政治鬥争激烈，來時局維艱，朝廷又不願意郗士美這名忠誠之士傷了心，最後隻好将其改任河南尹,檢校工部尚書，擔任昭義節度使。
昭義自李抱真以來都是武臣擔任節度使，私廚每月花費米六千石、羊一千頭、酒幾十斛，潞州百姓很困乏。郗士美到任以後，全都廢除，拿出俸錢購買物品自己供給。
另外，盧從史在位時,每天準備三百人的飯菜來慰勞衛兵，郗士美說：“士兵護衛官府衙門，本來就是應盡的職責，怎麼能大肆花費作為私恩?”也廢除了。
讨伐王承宗時，他派遣大将王獻督領一萬人作為前鋒，王獻恣意橫行逗留不前，郗士美就斬殺他來示衆，下令說：“膽敢落後的人斬！”他親自擊鼓，大敗賊兵，攻下三營包圍柏鄉。
這時,諸鎮兵力合并十餘萬包圍賊兵，大多玩忽敵寇違犯法令，唯獨郗士美的軍隊精銳肅整，最先有功。憲宗高興地說：“本來就知道郗士美能為我辦事。”王承宗十分震驚恐懼。不久,适逢皇帝下诏班師，然而他的聲威震懾兩河。郗士美因病召入授任工部尚書。後來為檢校刑部尚書，擔任忠武節度使。去世,終年六十四歲，追贈尚書左仆射,谥号叫景。他生平與人交往，許諾的事情都能辦到，是以在當時很有名望。