【醫伴旅】君實生物CD39單抗獲批臨床CD39是什麼？

12月28日，君實生物CD39單抗——JS019注射液（重組全人源抗CD39單克隆抗體注射液）的臨床試驗申請獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心的默示許可，用于治療晚期惡性惡性良性腫瘤。CD39是惡性良性腫瘤治療領域的研究熱點，君實生物、艾伯維、阿斯利康、Surface Oncology、科望生物等公司都有在研項目。那麼CD39究竟是什麼？CD39單抗是如何起到抗惡性良性腫瘤作用的呢？

CD39的結構

人類CD39是一個含有約510個氨基酸的蛋白，有7個N-糖基化位點及11個半胱氨酸殘基與2個跨膜區域。在結構上，CD39由兩個跨膜結構區域組成，一個小的胞質區域和一個大的胞外疏水區域，胞質區域含有N端和C端，胞外區域含有5個ATP酶保守區域（ACRs），是維持該分子的酶活性、結構完整性所必需的。

CD39的表達

CD39廣泛表達于多種組織器官，如膀胱，腦，乳腺，結腸，子宮，胃，前列腺等，并且主要表達于内皮細胞和免疫細胞。不同類型的細胞，CD39的表達也存在顯著差異，B淋巴細胞，單核細胞和中性粒細胞CD39的表達率達90%以上，CD4+T細胞（包括記憶性T細胞和調節性T細胞）表達率約20%～30%，而CD8+T細胞表達率低于5%，自然殺傷細胞（NK）表達率2%～5%。

CD39單抗的抗惡性良性腫瘤作用機制

研究表明，CD39在惡性良性腫瘤發生發展中扮演重要的角色。對肝惡性良性腫瘤、胃惡性良性腫瘤根治術後的患者，惡性良性腫瘤組織CD39表達升高與較高的複發率和較短的生存期有關，是不良預後的獨立危險因素。CD39對惡性良性腫瘤細胞的增殖和轉移也有影響。

研究表明，惡性良性腫瘤細胞及其所處的微環境對惡性良性腫瘤的發生發展至關重要，在惡性良性腫瘤微環境中，惡性良性腫瘤和免疫細胞密切接觸釋放許多免疫調節性的因子，形成一個免疫抑制性的微環境，進而促進惡性良性腫瘤的生長。CD39産生腺苷，腺苷與惡性良性腫瘤中浸潤的免疫細胞上的4種G蛋白偶聯的腺苷受體（A1，A2A，A2B，A3受體）結合，影響其功能，進而形成免疫抑制性的微環境，促進惡性良性腫瘤的發展。

CD39單克隆抗體可以通過減少惡性良性腫瘤微環境中的腺苷來緩解免疫抑制，進而發揮抗惡性良性腫瘤的作用。研究表明，CD39在各種人類癌症中高度表達，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌和睾丸癌等。

JS019注射液

目前，國内的CD39單抗隻有君實生物的JS019注射液進入了臨床階段。與直接靶向CD39酶活性的産品不同，JS019在工藝設計中增強了其抗體依賴的細胞毒作用，可以直接靶向CD39高表達的惡性良性腫瘤新生血管内皮細胞和惡性良性腫瘤相關巨噬細胞，進而用于治療晚期惡性惡性良性腫瘤。JS019的這種特性，能在保持高藥效的同時，降低副作用。