MET的前世今生：從最早發現MET靶點到治療進展

一文詳解MET靶點的前生今世及治療進展！

近年來，靶向治療在非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療中取得了巨大成功。間質-上皮細胞轉化因子（MET）被認為是繼表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）之後又一重要的NSCLC分子治療靶點。MET基因如何發揮緻癌作用？MET抑制劑在MET通路異常NSCLC患者中的療效如何？本文帶你一探究竟。

MET基因如何發揮緻癌作用？

MET基因位于人類7号染色體長臂（7q21-31）。由MET基因編碼的蛋白為c-MET，c-MET是一種具有自主磷酸化的跨膜受體。c-MET通路正常表達促進組織分化和修複，異常表達促進惡性良性腫瘤細胞增殖和轉移。c-MET通路的異常激活主要包括三種類型：MET外顯子14跳躍突變、MET擴增和MET蛋白過表達[1]。

MET通路異常激活的分子機制十分複雜，以MET14外顯子跳躍突變為例：MET14外顯子編碼區段的JM結構域包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接配接酶結合位點。當MET14外顯子或其側翼内含子的位點突變或缺失時可影響剪接序列，進而使前信使核糖核酸（mRNA）在剪接過程中發生MET14外顯子跳躍，導緻Y1003和c-Cbl的結合位點缺失使受體的泛素化降低，進而導緻MET蛋白降解，MET信号持續激活，最終導緻惡性良性腫瘤的發生發展（圖1）[1,2]。

圖1.MET14外顯子跳躍突變的分子機制

MET基因的發現過程

MET基因最初是在1984年，在化學誘導的人骨肉瘤細胞系中作為與易位啟動子區（TPR）基因的緻癌融合的一部分被發現[3]，與此同時，還在小鼠血漿中發現了肝細胞生長因子（HGF），并發現HGF能刺激肝細胞的有絲分裂[4]。幾年後，人們又發現一種被稱為“散點因子”（SF）的分子，該分子可使上皮細胞在成纖維細胞條件下散點。直到1991年，科學家在HGF和SF中發現了共同的編碼基因，并發現HGF和SF對受體起相似的作用，是以，HGF和SF被認為是同一種蛋白質[4]。

1994年，從正常小鼠腎髒、肝髒和腦組織中分離出的cDNA中發現另一種剪接變體，稱為MET14外顯子跳躍突變[3]。1996年，Natali等人發現MET在幾種癌症中過表達，并與預後不良相關。一年後，在乳頭狀腎癌中發現MET基因的酪氨酸激酶突變[4]。

2001年，科學家發現MET在Y1003上自磷酸化後發生泛素化，導緻c-Cbl E3泛素連接配接酶募集。MET的泛素化導緻内化和降解，這似乎是MET的重要負調控因子。在HGF缺失的情況下，MET通過半胱氨酸蛋白酶裂解促進細胞凋亡。同年，發現MET抑制會阻礙肝髒、腎髒和皮膚的再生，而加入HGF可以增強這些組織的再生[4]。

直到2005年，MET突變作為體細胞突變的結果首次在人類非小細胞肺癌組織中被報道。2006年，Kong-Beltran等人闡明了MET突變在非小細胞肺癌中引發緻癌活性的分子機制[3]。

此後，多種MET異常，如MET基因擴增、點突變、基因融合、14号外顯子跳躍突變或蛋白過表達，在多種類型的癌中被報道[2]。其中，在約6%的NSCLC患者中發現MET突變[4]。

針對MET通路異常的治療政策

抑制MET通路異常的方式主要包含三種：第一種是防止MET和HGF的細胞外結合，這可以用生物拮抗劑或中和抗體來完成；第二種方法是使用小分子抑制劑阻止TK結構域的磷酸化；第三種方法是可以通過阻止晚期激酶信号通路或信号轉換器來阻斷通路中的下遊信号。目前，針對MET擴增及MET突變這兩種MET通路異常的治療探索已經取得進展[4]。

既往，免疫治療MET突變的NSCLC的中位無進展生存期（PFS）約為1-2個月[5]；化療治療MET突變的NSCLC的中位總生存期（OS）也僅為半年左右[6]，對于MET突變發生比例更高的肺肉瘤樣癌（PSC），化療療效更為有限。MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現，為伴MET突變的PSC和其他類型NSCLC患者帶來新生，并在中國人群中展示出有臨床意義的療效[2]。

MET基因擴增是NSCLC中EGFR-TKIs耐藥的潛在機制[7]，對于EGFR-TKIs耐藥後出現MET擴增的患者，研究發現，或可采用EGFR-TKI聯合MET-TKI的治療政策[4]。除此之外也有研究發現，MEK抑制劑治療MET擴增患者也存在一定的臨床獲益，并且臨床前研究顯示，MEK抑制劑聯合MET抑制劑治療MET擴增的NSCLC細胞系療效顯著，但仍有待進一步研究[4]。

MET突變經MET抑制劑治療耐藥後的治療探索

由于基因擴增、第二位點突變、旁路激活以及病理類型轉變等情況的存在，靶向治療不可避免的一大問題就是耐藥。MET-TKI分為I型和II型，I型TKI結合在ATP位點，與MET主鍊中的氨基酸殘基形成氫鍵。體外研究表明，MET活化域，尤其是與I型抑制劑互相作用的活化環發生突變是I型抑制劑産生獲得性耐藥的主要原因。這些突變主要包括MET 14外顯子Y1230突變和MET 19外顯子D1228突變，可以直接或間接地減弱I型抑制劑與MET活化環之間的結合[2]。

由于作用機制的不同，II型抑制劑或許可以逆轉由Y1230等突變引起的I型抑制劑耐藥。II型TKI一般為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，不僅占據ATP結合位點，還能通過管家基因突變進人非活性DFG-out構象形成的疏水口袋，對産生二次突變的MET仍具有抑制作用，或可克服I型MET抑制劑的耐藥[2]。

小結

在精準醫學的時代，随着對惡性良性腫瘤驅動因素和耐藥機制的研究深入，相信在不久的将來，MET突變NSCLC的治療将不斷取得新進展，MET突變的NSCLC患者将會獲得更好的療效和長期的生存！

參考文獻：

[1]Huang C, Zou Q, Liu H et al. Management of Non-small Cell Lung Cancer Patients with MET Exon 14 Skipping Mutations[J]. Curr Treat Options Oncol. 2020 Apr 18;21（4）33.

[2]尹利梅,盧鈾. MET 14外顯子跳躍突變在非小細胞肺癌中的研究進展[J]. 中國肺癌雜志.2018;7（21）:553-559.

[3]Fujino T, Suda K, Mitsudomi T.Lung Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges[J]. Lung Cancer （Auckl）. 2021 May 20;1235-50.

[4]Malik R, Mambetsariev I, Fricke J,et al. MET receptor in oncology From biomarker to therapeutic target[J]. Adv Cancer Res. 2020;147259-301.

[5]J K Sabari, G C Leonardi, C A Shu et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers[J]. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29（10）2085-2091.

[6]Chien-Hung Gow, Min-Shu Hsieh, Shang-Gin Wu, et al.A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer. 2017 Jan;103:82-89.

[7]. 俞曉晴,徐豔珺,範雲. c-MET通路和抑制劑在非小細胞肺癌中的研究進展[J]. 中國肺癌雜志,2017,04:287-292.

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