最近這幾年裡，PD-1/L1抑制劑們在各種癌症中攻城拔寨，俨然已經成了免疫治療的代名詞，就算是非常了解背景知識的奇點糕，也會下意識覺得“免疫治療=PD-1/L1抑制劑”。
但作為免疫檢查點抑制劑，PD-1/L1抑制劑隻能說是免疫治療目前發展最快、最炙手可熱的一類藥物，再說它還有很多做不到的事，需要與其它免疫治療手段攜手作戰。
近期《自然·醫學》刊登的一項臨床I/II期研究成果，就彰顯了免疫調節性疫苗（immune-modulatory vaccine）的價值：靶向IDO和PD-L1的在研疫苗IO102/IO103聯合納武利尤單抗，治療轉移性黑色素瘤的客觀緩解率（ORR）高達80%！
免疫調節性疫苗+PD-1抑制劑的組合不僅顯著縮瘤，還使患者的中位無進展生存期（PFS）達到26個月。目前PD-1抑制劑單藥或聯合CTLA-4抑制劑的臨床标準治療方案，在這麼優秀的療效資料面前，基本都要甘拜下風[1]。
那麼問題自然就來了：IO102/IO103這種“免疫調節性疫苗”，為何效果這麼好？
腦子轉得快的讀者朋友，肯定會猜到是因為它能靶向IDO。IDO的全稱是吲哚胺2,3-二氧酶，同樣是惡性良性腫瘤微環境中重要的免疫調節分子，多數時候也發揮着負性免疫調節，“拴住”免疫系統的作用。
而在惡性良性腫瘤微環境中，有一群“IDO特異性”細胞毒性CD8+T細胞，它們被多肽疫苗導入的IDO1抗原激活後，就會對微環境裡IDO表達陽性的癌細胞和免疫抑制性細胞大開殺戒，進而逆轉微環境狀态，增強抗惡性良性腫瘤免疫應答[2-3]。
基于IDO的疫苗可激活特異性T細胞，殺傷癌細胞和部分抗原提呈細胞
（圖檔來源：Cancer Immunology, Immunotherapy）
而能逆轉微環境、增強免疫應答的PD-1/L1抑制劑“免疫伴侶”，如果治療安全高效，絕對不愁沒有舞台。雖說PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑的聯合方案，在國外早就獲批了不少适應證，但副作用是一大瓶頸，理論上安全性是不如疫苗的。
IO102/IO103這種免疫調節性疫苗，就要通過同時靶向IDO和PD-L1當好免疫伴侶。本次刊發的臨床I/II期研究結果，在去年的歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會上，就作為重磅研究摘要（LBA）級結果公布，論文則進一步完善補充了資料。
研究共納入30例轉移性黑色素瘤患者，都接受過至少3劑IO102/IO103疫苗注射和納武利尤單抗治療，截至本次資料鎖庫、中位随訪時間22.9個月時，仍有6名患者在繼續接受治療。
對療效資料，奇點糕必須得點個大大的贊：研究者評估的ORR達到80%，其中13例患者（43%）是完全緩解，與PD-1抑制劑單藥治療的曆史資料相比，IO102/IO103+PD-1抑制劑治療的客觀緩解可能性翻了5倍（OR=5.3）！
基線時PD-L1表達陽性或陰性的患者中，都能觀察到完全/部分緩解，且87%的患者緩解持續12個月；高達26個月的中位PFS，更是比曆史資料的8.3個月好得多。全部患者的中位總生存期（OS）尚未達到，12個月生存率為81.6%。
作為一項臨床I/II期研究，安全性其實才是本次研究的主要終點，而患者報告的不良事件大多數是輕-中度的，僅有4例患者報告3-4級不良事件，發生率與PD-1抑制劑單藥治療基本沒有差别。
研究者們還深入分析了注射IO102/IO103疫苗後患者的免疫應答情況，發現在全部30例患者中，28例外周血可檢出IDO特異性T細胞、26例可檢出PD-L1特異性T細胞，這是疫苗有效激活特異性免疫應答的實錘。
其實疫苗還能激活一部分IDO特異性CD4+T細胞，作用有待評估
研究團隊在論文中用“療效驚人”，來形容IO102/IO103疫苗+PD-1抑制劑聯合治療的表現，這确實也不是誇張。基于出色的療效，美國FDA已在2020年底授予IO102/103“突破性療法”資格認定，意味着它的未來開發也會一路綠燈。
而前不久IO102/103的研發公司已經宣布，即将啟動這款疫苗與PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合治療轉移性黑色素瘤的臨床III期關鍵研究，而且研究是頭對頭設計、與帕博利珠單抗單藥治療直接打擂台。
這項研究如果能成功，黑色素瘤的免疫治療格局可就要變天了，未來推廣到更多癌症當中，相信也隻是時間問題。強力疫苗、高效抗癌，這一天奇點糕實在是期待已久啦。
參考文獻：
1.Kjeldsen J W, Lorentzen C L, Martinenaite E, et al. A phase 1/2 trial of an immune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab in metastatic melanoma[J]. Nature Medicine, 2021.
2.Andersen M H. The specific targeting of immune regulation: T-cell responses against Indoleamine 2, 3-dioxygenase[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2012, 61(8): 1289-1297.
3.Dey S, Sutanto-Ward E, Kopp K L, et al. Peptide vaccination directed against IDO1-expressing immune cells elicits CD8+ and CD4+ T-cell-mediated antitumor immunity and enhanced anti-PD1 responses[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2020, 8(2).
本文作者丨譚碩