在關于阿爾茨海默病的治療方面，美國食品藥物管理局隻準許了一種用于治療該病的澱粉樣蛋白抗體藥物，而且從另一方面來看，阿爾茨海默病的成因、發病機制以及治療等仍然是科學家們關注的重要問題。
《神經元》上發表的研究同樣也也關注了這一問題，其發現了阿爾茨海默病的全新機制，為該病的潛在治療指明了方向。那麼這個全新的機制到底是什麼呢？我們該對阿爾茨海默病有個更新的了解。
一、阿爾茨海默病到底是怎麼回事？《科學》子刊：原來是記憶“餓”了
很多人對阿爾茨海默病的了解僅僅局限于，它是一種會對大腦記憶和認知能力産生影響的神經退行性疾病，會對老年的健康和生活帶來極不友善的影響。而《科學》子刊上的研究卻顯示，阿爾茨海默病的記憶喪失、認知障礙和對“饑餓素”的抵抗有關。
研究者以阿爾茨海默病患者死後的腦組織樣本為分析對象，發現β澱粉樣蛋白會和海馬體的饑餓素受體結合，當饑餓素受體被β澱粉樣蛋白“控制”後，就無法和多巴胺受體再結合，這就會造成神經之間的突觸丢失，進而使記憶遭受損傷。
大家有沒有感覺這樣的機制很熟悉？
由于胰島素抵抗，在補償效應的影響下早期II型糖尿病患者的體内會産生更多的胰島素用以結合胰島素受體，可不管機體産生多少胰島素都很難使胰島素受體激活下遊的生化反應，并把血液中的葡萄糖送進細胞内，這樣相似的機制正是我們所熟識的糖尿病。
而在阿爾茨海默病患者的腦中，β澱粉樣蛋白結合了饑餓素受體，即便機體增加多少饑餓素、增加腦中的GHSR1α數量，都無法使這些受體行使功能。如此一來研究者才發現：阿爾茨海默病也許和饑餓素抵抗有關系。
可是什麼是饑餓素呢？它和阿爾茨海默病之間的關系到底是怎樣的？
聽起來饑餓素好像和饑餓有關系，其實它确實能夠促進食欲。準确來說饑餓素是一種在胃裡産生的激素，可以向大腦發出信号以便于調節體重和能量平衡，但是我們這裡要說的，是饑餓素和學習、記憶相關的作用。
我們的大腦中有一個腦區對于記憶、情緒以及學習非常重要，同時它也是阿爾茨海默病首先攻擊的區域之一——海馬體的腦區。一般情況下在健康的海馬體中，饑餓素會和受體GHSR1α結合，同時該受體還會和多巴胺激活受體組合，進而形成一個蛋白質複合體，目的是便于腦細胞之間通信，起到維持記憶的作用。
而當β澱粉樣蛋白中的毒性蛋白在海馬體中堆積的時候，會導緻神經細胞死亡，這也是阿爾茨海默病的早期症狀之一。随後研究者又進行了一項臨床實驗：使用特定的化合物嘗試激活大腦中的GHSR1α，看看能否減緩阿爾茨海默病的疾病進展。
結果顯示答案是否定的。此時研究者作出了大膽的假設，饑餓素受體和多巴胺受體的分離，也許才是阿爾茨海默病患者認知的重要影響原因：當饑餓素受體受到保護時，同時增強多巴胺受體，或許能促進兩種受體形成複合物。
随後實驗的結果可以看出，這一假設是成立的。當同時注射兩種藥物後，阿爾茨海默病小鼠的記憶和認知能力都得到了改善，而且海馬區神經細胞之間的連接配接增強，還減少了病變。這就意味着，同時激活兩種受體才是關鍵點。是以在談及阿爾茨海默病機制時，我們也許真的可以說是記憶“餓”了。
二、《神經元》研究發現全新機制，為阿爾茨海默病潛在療法指明了方向
阿爾茨海默病作為一種神經退行性疾病，其實目前來看并沒有治愈的方法，國内外很多藥企花費無數精力開發阿爾茨海默病新藥物，幾乎都沒什麼明顯改變。
面對該病較高的患病人數和較重的疾病負擔，很多科學家都在攻克阿爾茨海默病的新途徑、療法上下足了功夫，中國研究者在《神經元》上釋出的研究同樣也對這一問題進行了關注，而它帶來的研究結果為阿爾茨海默病的潛在治療指明了方向。
研究者發現ApoE異構體帶來的緻命風險，和它與直接特異性抑制澱粉樣前體蛋白的Y剪切活性相關，并提出了ApoE異構體改變阿爾茨海默病的新理論，即因為ApoE2具有最強的有抑制活性、ApoE4失去了該活性，才會導緻兩者擁有了完全不同的緻病後果。
在弄清以上研究結論前我們需要明白，阿爾茨海默病患者大腦中的病理特征之一，就是存在大量澱粉樣蛋白斑塊，隻是對于其和記憶力、認知能力下降之間的關系目前依然有争議。比如當下人為阿爾茨海默病緻命機制的認知，大多數是來自于對家族遺傳性研究，也就是說澱粉樣蛋白的過度聚集會加速阿爾茨海默病的發生。
這可能是因為澱粉樣前體蛋白會在特殊酶的影響下，出現連續裂解的情況并産生多肽，關鍵的Y分泌酶的酶切活性中心，部分突變會加速澱粉樣斑塊的形成，導緻家族性遺傳阿爾茨海默病的出現。
而中國科學院生物與化學交叉研究中心發表的這項研究，首次把家族遺傳性阿爾茨海默病、非家族遺傳型的散發性阿爾茨海默病的風險基因，從功能上将兩者直接聯系在了一起，進而提示澱粉樣前體蛋白的Y酶切異常是兩種疾病共同的緻病原因。
雖說臨床上基于清除澱粉樣蛋白斑塊的散發性阿爾茨海默病治療已經驗證了一些，不過這種類型的療法隻能部分減輕阿爾茨海默病的惡化，治療效果還是有限的。
值得注意的是，這項研究還發現ApoE活性區域能夠精準定位澱粉樣斑塊周邊的澱粉樣蛋白、神經元高發區域，并以高特異性的方法從源頭開始抑制腦細胞内澱粉樣蛋白的生成，進而達到減少澱粉樣斑塊的效果，這一發現可能為潛在的阿爾茨海默病療法指明新的方向。
三、别看小到不起眼，但卻可能幫忙抵禦阿爾茨海默病
荷蘭科研究者發現了一種能夠對大腦中的細胞功能産生重要作用的微小RNA分子，未來有望成為阿爾茨海默病的治療靶點。
可是什麼是微小RNA分子呢？
簡單來說，RNA可以幫助生成蛋白質，除了參與翻譯、轉錄過程中的RNA，還包括微小RNA在内的不會參與蛋白質編碼的RNA片段。可以說微小RNA分子的作用和它的大小真的不相比對，因為從目前來看，已經發現很多微小RNA能夠調節基因表達，進而對蛋白質的水準造成影響，而那些異常的微小RNA水準或許能推動疾病的發展。
就以微小RNA-132分子來說，它是阿爾茨海默病患者大腦中最強烈下調的微小RNA分子之一，也是一種抑制的神經元調節因子。既往的研究已經表明，增加阿爾茨海默病小鼠大腦中的微小RNA分子能改善Tau病理、澱粉樣蛋白等，還能使海馬神經發生和記憶缺陷。
隻不過微小RNA的功能多效性還要進行深入分析和補充微小RNA的效果，才可以用于治療阿爾茨海默病。而我們要說的發表在《細胞》子刊上的這項研究發現，阿爾茨海默病患者的微小RNA表達譜，就經常出現混亂的情況，尤其是微小RNA-132有明顯的減小。
其實先前的研究已經顯示，重新提成微小RNA-132水準能改善阿爾茨海默病模型小鼠的記憶力，同時促進大腦細胞的新生，是以該論文的研究者認為這些丢失的微小RNA并不是巧合。
為進一步明确微小RNA-132的具體作用，研究者對小鼠體内的微小RNA-132水準進行了控制，并對實驗小鼠大腦中不同的細胞類型做了收集，最終研究者對其進行RNA測序。
結果顯示微小RNA-132确實起到了很重要的作用，尤其是當它在小膠質細胞時，微小RNA-13的水準越低，相應的小膠質細胞的發炎水準就越高，而當研究者重新提升微小RNA-132水準的時候，細胞的狀态又慢慢恢複了正常的發炎水準。這可能是因為小膠質細胞是大腦中具有免疫功能的支援細胞，它決定了神經組織的發炎水準。
由此研究者得出這樣一個結論，這種異常的細胞發炎狀态或許會導緻周圍健康的細胞死亡，以此來推動阿爾茨海默病的出現。
參考文獻：
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