在关于阿尔茨海默病的治疗方面，美国食品药物管理局只批准了一种用于治疗该病的淀粉样蛋白抗体药物，而且从另一方面来看，阿尔茨海默病的成因、发病机制以及治疗等仍然是科学家们关注的重要问题。
《神经元》上发表的研究同样也也关注了这一问题，其发现了阿尔茨海默病的全新机制，为该病的潜在治疗指明了方向。那么这个全新的机制到底是什么呢？我们该对阿尔茨海默病有个更新的了解。
一、阿尔茨海默病到底是怎么回事？《科学》子刊：原来是记忆“饿”了
很多人对阿尔茨海默病的了解仅仅局限于，它是一种会对大脑记忆和认知能力产生影响的神经退行性疾病，会对老年的健康和生活带来极不方便的影响。而《科学》子刊上的研究却显示，阿尔茨海默病的记忆丧失、认知障碍和对“饥饿素”的抵抗有关。
研究者以阿尔茨海默病患者死后的脑组织样本为分析对象，发现β淀粉样蛋白会和海马体的饥饿素受体结合，当饥饿素受体被β淀粉样蛋白“控制”后，就无法和多巴胺受体再结合，这就会造成神经之间的突触丢失，从而使记忆遭受损伤。
大家有没有感觉这样的机制很熟悉？
由于胰岛素抵抗，在补偿效应的影响下早期II型糖尿病患者的体内会产生更多的胰岛素用以结合胰岛素受体，可不管机体产生多少胰岛素都很难使胰岛素受体激活下游的生化反应，并把血液中的葡萄糖送进细胞内，这样相似的机制正是我们所熟识的糖尿病。
而在阿尔茨海默病患者的脑中，β淀粉样蛋白结合了饥饿素受体，即便机体增加多少饥饿素、增加脑中的GHSR1α数量，都无法使这些受体行使功能。如此一来研究者才发现：阿尔茨海默病也许和饥饿素抵抗有关系。
可是什么是饥饿素呢？它和阿尔茨海默病之间的关系到底是怎样的？
听起来饥饿素好像和饥饿有关系，其实它确实能够促进食欲。准确来说饥饿素是一种在胃里产生的激素，可以向大脑发出信号以便于调节体重和能量平衡，但是我们这里要说的，是饥饿素和学习、记忆相关的作用。
我们的大脑中有一个脑区对于记忆、情绪以及学习非常重要，同时它也是阿尔茨海默病首先攻击的区域之一——海马体的脑区。一般情况下在健康的海马体中，饥饿素会和受体GHSR1α结合，同时该受体还会和多巴胺激活受体组合，从而形成一个蛋白质复合体，目的是便于脑细胞之间通信，起到维持记忆的作用。
而当β淀粉样蛋白中的毒性蛋白在海马体中堆积的时候，会导致神经细胞死亡，这也是阿尔茨海默病的早期症状之一。随后研究者又进行了一项临床实验：使用特定的化合物尝试激活大脑中的GHSR1α，看看能否减缓阿尔茨海默病的疾病进展。
结果显示答案是否定的。此时研究者作出了大胆的假设，饥饿素受体和多巴胺受体的分离，也许才是阿尔茨海默病患者认知的重要影响原因：当饥饿素受体受到保护时，同时增强多巴胺受体，或许能促进两种受体形成复合物。
随后实验的结果可以看出，这一假设是成立的。当同时注射两种药物后，阿尔茨海默病小鼠的记忆和认知能力都得到了改善，而且海马区神经细胞之间的连接增强，还减少了病变。这就意味着，同时激活两种受体才是关键点。所以在谈及阿尔茨海默病机制时，我们也许真的可以说是记忆“饿”了。
二、《神经元》研究发现全新机制，为阿尔茨海默病潜在疗法指明了方向
阿尔茨海默病作为一种神经退行性疾病，其实目前来看并没有治愈的方法，国内外很多药企花费无数精力开发阿尔茨海默病新药物，几乎都没什么明显改变。
面对该病较高的患病人数和较重的疾病负担，很多科学家都在攻克阿尔茨海默病的新途径、疗法上下足了功夫，中国研究者在《神经元》上发布的研究同样也对这一问题进行了关注，而它带来的研究结果为阿尔茨海默病的潜在治疗指明了方向。
研究者发现ApoE异构体带来的致命风险，和它与直接特异性抑制淀粉样前体蛋白的Y剪切活性相关，并提出了ApoE异构体改变阿尔茨海默病的新理论，即因为ApoE2具有最强的有抑制活性、ApoE4失去了该活性，才会导致两者拥有了完全不同的致病后果。
在弄清以上研究结论前我们需要明白，阿尔茨海默病患者大脑中的病理特征之一，就是存在大量淀粉样蛋白斑块，只是对于其和记忆力、认知能力下降之间的关系目前依然有争议。比如当下人为阿尔茨海默病致命机制的认知，大多数是来自于对家族遗传性研究，也就是说淀粉样蛋白的过度聚集会加速阿尔茨海默病的发生。
这可能是因为淀粉样前体蛋白会在特殊酶的影响下，出现连续裂解的情况并产生多肽，关键的Y分泌酶的酶切活性中心，部分突变会加速淀粉样斑块的形成，导致家族性遗传阿尔茨海默病的出现。
而中国科学院生物与化学交叉研究中心发表的这项研究，首次把家族遗传性阿尔茨海默病、非家族遗传型的散发性阿尔茨海默病的风险基因，从功能上将两者直接联系在了一起，从而提示淀粉样前体蛋白的Y酶切异常是两种疾病共同的致病原因。
虽说临床上基于清除淀粉样蛋白斑块的散发性阿尔茨海默病治疗已经验证了一些，不过这种类型的疗法只能部分减轻阿尔茨海默病的恶化，治疗效果还是有限的。
值得注意的是，这项研究还发现ApoE活性区域能够精准定位淀粉样斑块周边的淀粉样蛋白、神经元高发区域，并以高特异性的方法从源头开始抑制脑细胞内淀粉样蛋白的生成，从而达到减少淀粉样斑块的效果，这一发现可能为潜在的阿尔茨海默病疗法指明新的方向。
三、别看小到不起眼，但却可能帮忙抵御阿尔茨海默病
荷兰科研究者发现了一种能够对大脑中的细胞功能产生重要作用的微小RNA分子，未来有望成为阿尔茨海默病的治疗靶点。
可是什么是微小RNA分子呢？
简单来说，RNA可以帮助生成蛋白质，除了参与翻译、转录过程中的RNA，还包括微小RNA在内的不会参与蛋白质编码的RNA片段。可以说微小RNA分子的作用和它的大小真的不相匹配，因为从目前来看，已经发现很多微小RNA能够调节基因表达，进而对蛋白质的水平造成影响，而那些异常的微小RNA水平或许能推动疾病的发展。
就以微小RNA-132分子来说，它是阿尔茨海默病患者大脑中最强烈下调的微小RNA分子之一，也是一种抑制的神经元调节因子。既往的研究已经表明，增加阿尔茨海默病小鼠大脑中的微小RNA分子能改善Tau病理、淀粉样蛋白等，还能使海马神经发生和记忆缺陷。
只不过微小RNA的功能多效性还要进行深入分析和补充微小RNA的效果，才可以用于治疗阿尔茨海默病。而我们要说的发表在《细胞》子刊上的这项研究发现，阿尔茨海默病患者的微小RNA表达谱，就经常出现混乱的情况，尤其是微小RNA-132有明显的减小。
其实先前的研究已经显示，重新提成微小RNA-132水平能改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆力，同时促进大脑细胞的新生，所以该论文的研究者认为这些丢失的微小RNA并不是巧合。
为进一步明确微小RNA-132的具体作用，研究者对小鼠体内的微小RNA-132水平进行了控制，并对实验小鼠大脑中不同的细胞类型做了收集，最终研究者对其进行RNA测序。
结果显示微小RNA-132确实起到了很重要的作用，尤其是当它在小胶质细胞时，微小RNA-13的水平越低，相应的小胶质细胞的炎症水平就越高，而当研究者重新提升微小RNA-132水平的时候，细胞的状态又慢慢恢复了正常的炎症水平。这可能是因为小胶质细胞是大脑中具有免疫功能的支持细胞，它决定了神经组织的炎症水平。
由此研究者得出这样一个结论，这种异常的细胞炎症状态或许会导致周围健康的细胞死亡，以此来推动阿尔茨海默病的出现。
参考文献：
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