世衛組織建議在中國難落地？HPV疫苗隻接種一劑行的通嗎？

在大部分人的印象裡，作為抵禦病毒入侵的重要工具，疫苗是需要接種多劑次的，有首針和加強針之分。

但是來自世界衛生組織（WHO）的一紙建議，打破了人們的這種認知。

根據世界衛生組織免疫戰略專家組（SAGE）的意見，隻接種1劑次人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，可以産生和2-3劑次同樣的免疫效果，可有效預防由HPV感染引起的宮頸癌。

一石激起千層浪。4月14日，國内HPV疫苗概念股應聲大跌，「HPV疫苗3針可隻打1針」「HPV疫苗隻打1針效果有待證明」等相關話題迅速沖上熱搜。

已經接種完1針，還用接種第2針嗎？衆多網友在話題下陷入疑惑……

「從疫苗的作用機制和現役疫苗的接種程式來看，宮頸癌疫苗作為一種非活疫苗、一種重組蛋白疫苗，其隻接種1劑的程式是非同尋常的。」疫苗專家陶黎納對健康界表示。

理論上而言，多數疫苗至少需要接種2劑，首劑是初次免疫，後續劑次是加強免疫，加強免疫産生的抗體，一般會比初次免疫高很多。

活疫苗由于模拟自然感染，其免疫效果會更好，存在隻接種1劑的情況，例如A肝活疫苗、噴鼻流感活疫苗、風疹疫苗等；非活疫苗普遍接種2-4劑。

「但實踐第一，理論第二。」陶黎納補充道，世界衛生組織這次推薦宮頸癌疫苗1劑程式，并且用了「堅實保護」這樣一錘定音的說法，一定是掌握了大量實踐證據後深思熟慮的結果，「我願意支援之」。

「作為全球衛生政策的制定者，世界衛生組織在目前并不緊迫的情況下，釋出這樣一條建議，一定是基于臨床研究的結果，我認為其結論是可信的。」疫苗行業資深人士林詠昭（化名）也對健康界表示。

然而，一衆HPV疫苗企業卻并不這麼認為。

全球疫苗巨頭默沙東稱，單劑次HPV疫苗方案存在很大的不确定性，目前其對某些HPV相關癌症和疾病的長期保護力資料非常有限，同時，也沒有資料顯示，其對HPV引發的非宮頸癌的癌症以及對其他部分群體如男性和免疫受損人群的有效性。

此外，默沙東總部發言人指出，世衛免疫戰略專家組的進階别建議草案不是最終建議，有待世界衛生組織總幹事審查。當這些報告在《每周流行病學記錄》中釋出時，才被視為最終報告。

自2022年4月1日起，英國正式調整15歲以上人群的HPV疫苗接種計劃，由原來共需接種3針，更改為接種2針，兩針疫苗之間至少間隔6個月。

「國内針對HPV疫苗的評價标準比國外更加嚴格，實際上已經用到了防癌的标準，觀察時間過長。」陶黎納對健康界說。

他同時表示，以其對中國疫苗行業和監管「偏保守」的判斷，幾年内中國宮頸癌疫苗說明書上的接種程式不太可能有大的調整；對于默沙東等全球疫苗企業，2-3年内改變說明書接種程式的可能性也比較小；但對于個人來說，按世界衛生組織建議的新程式來接種宮頸癌疫苗，比說明書上的接種程式少接種1-2劑，完全可以操作。

争議之下，1劑次接種方案能夠在大陸落地嗎？

1劑次替代3劑次，結論從何而來？

2009年9月，為了比較2劑和3劑四價HPV疫苗（佳達修）的保護效力，世界衛生組織（WHO）下屬國際癌症研究機構（IARC）在印度啟動了一項試驗。

試驗原計劃募集兩萬名10-18歲未婚女性，但在募集、接種接近尾聲之時，另一項HPV疫苗試驗報告了7例與疫苗無關的死亡。

出于安全考慮，印度政府還是叫停了該試驗。

此時，一部分受試者隻打了1針，還有一部分受試者本該打3針，但隻打了2針。

暫停接種後，這項臨床試驗自動轉化為縱向隊列研究，并按照實際接種情況重新分為4組：3針組（4348人；第0天，60天，180+天接種），原兩針組（4980人；第0天，180+天接種），3針轉2針組（3452人；第0天，60+天接種）和1針組（4949人）。

後在2013-2015年（1541人）和2017-2019年（3631人），研究人員又分别募集了兩批年齡、居住地與上述研究對象比對，但沒有打過HPV疫苗的已婚女性作為對照。

研究流程圖

研究人員每年跟蹤調查受試者的HPV疫苗再接種情況和患病情況，随訪将持續至2026年8月。目前，該試驗已獲得10年療效和免疫原性資料。

這些臨床資料，是世界衛生組織提出修改HPV疫苗免疫程式的重要證據之一。研究者認為，第10年資料表明，3種HPV疫苗接種計劃（單劑、兩劑（0個月和6個月）、3劑），都提供相似的超過90%的抗HPV-16/18有效率，且疫苗接種後保護效力至少延續10年。

各接種組與未接種組HPV感染情況比較

接種疫苗對HPV16/18（A）和HPV31、33、45（B）的保護作用

此外，世界衛生組織還對在肯亞、坦尚尼亞、哥斯達黎加分别開展的3項試驗證據進行了審查。

在肯亞KEN-SHE試驗中，2250例15-20歲女性受試者被随機配置設定到三組：二價（希瑞适）、九價 （佳達修9）、延遲接種（接種腦膜炎球菌疫苗）。結果表明，單劑希瑞适和佳達修9疫苗非常有效；兩種疫苗在第18個月對HPV-16/18持續感染的疫苗效力為97.5%。

同時，研究者将單劑疫苗的資料與已發表的兩篇文獻（Joura et al. NEJM. 2015）、（Harper et al. Lancet. 2014）資料進行了對比, 認為單劑療效估計與多劑量方案報告的相似。

坦尚尼亞DoRIS試驗結果表明，接種希瑞适和佳達修9疫苗後24個月，單劑次免疫原性不劣于多劑次接種程式。

哥斯達黎加HPV疫苗（CVT）試驗結果表明，在希瑞适單劑量給藥後，所有受試者體内HPV-16和HPV-18抗體水準持續數倍于自然感染，長達11年；此外，針對HPV-16/18感染的療效，單劑二價希瑞适方案與多劑方案相似，盡管受試者數量很少。

綜上，世界衛生組織認為上述試驗證據表明，僅接種一針HPV疫苗，女性體内也可檢測到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對HPV-16/18感染的保護效率相似。

世界衛生組織是以建議修改免疫程式為:

9-14 歲女性（最優先人群）接種 1 劑次或 2 劑次；

15-20 歲女性接種 1 劑次或 2 劑次；

21 歲以上女性接種 2 劑次（間隔 6 個月）。

對于免疫功能低下的個體，包括HIV感染者，在可行的情況下，應接種3劑。如條件不允許，則至少接種2劑。世界衛生組織強調，關于該群體的單劑量療效的證據有限。

臨床終點之争，持續感染VS癌前病變？

盡管世界衛生組織關于單劑次HPV疫苗接種的建議，是建立在對試驗資料的審查之上，然而，不僅相關疫苗企業表示質疑，一衆券商也持懷疑态度。

國信證券醫藥團隊在研報中指出，本次世衛免疫戰略專家組審議的研究結果大多以小年齡組持續感染/免疫原性作為替代終點，标準提前，可能導緻最終有效率的估計準确度下降，同時單劑接種峰值及長期抗體滴度均低于2/3劑次免疫程式，對宮頸癌長期保護效力，仍需更多資料及更長時間次元的持續跟蹤。

太平洋證券也認為，通過持續感染的資料對比，可以說明單針法相對于陰性對照組的保護作用，但是通過不同接種程式的感染人數比例比較，對于疫苗的保護能力沒有充分的說明。

臨床試驗終點提前，是業界質疑世界衛生組織結論的主要原因之一。

理論上來說，80%的性活躍女性存在HPV感染，這當中約90%可以依靠自身免疫系統在1-2年内自然消退，少部分變為持續感染，最終約1%的患者發展至子宮頸癌。

通常情況下，隻有持續多年的高危型HPV感染才會引起細胞學異常改變，從HPV感染到宮頸癌産生，大概需要5-10年的時間。

目前已上市的HPV疫苗上市前臨床研究，均使用進階别宮頸上皮内瘤變（CIN）作為主要臨床終點。

但世界衛生組織近年來頻繁提議，可将該标準提前：

2014年，其建議将宮頸或肛門内大于等于6個月的HPV持續感染，作為臨床試驗的替代終點名額，來評估疫苗有效性。

2016年，其建議将有效性評價标準更改為持續感染。

目前，歐盟和日本等國家/地區已接受HPV持續感染作為評價終點的研究結果。

2022年2月，英國疫苗接種和免疫聯合委員會（JCVI）釋出「單劑次HPV疫苗接種臨時建議」報告。報告指出，現在有足夠臨床證據建議，将14歲以下青少年的接種計劃從2劑HPV疫苗更改為單劑。

事實上，上述英國委員會自2018年起便意識到單劑次HPV疫苗的潛力，而對單劑接種計劃的審查是在2020年6月進行的。「盡管（當時）相關證據表明，單劑次HPV接種計劃是發展方向，但我們希望在就HPV疫苗接種計劃提供建議前，看到更多證據，尤其是關于九價疫苗的證據。」報告中如此寫道。

如今，在對前述肯亞KEN-SHE試驗、坦尚尼亞DoRIS試驗、印度國際癌症研究機構試驗、哥斯達黎加CVT試驗，以及多項九價疫苗的有效性研究的臨床證據進行審查之後，上述英國委員會認為轉向單劑次的證據是令人信服的，并且與支援從3劑改為2劑的證據水準相似，甚至更高。

「HPV疫苗接種後，抗體的大部分衰退發生在疫苗接種後的前6-8個月，然後是穩定期，目前已觀察到抗體保持穩定超過10年。單劑HPV疫苗的有效性，與觀察到的2劑或3劑疫苗的有效性一樣高。」上述英國委員會稱。

截至目前，英國衛生安全局（UKHSA）尚未通過該臨時建議，不過自2022年4月1日起，英國正式調整15歲以上人群的HPV疫苗接種計劃，由原來共需接種3針，更改為接種2針，兩針疫苗之間至少間隔6個月。

「從宮頸癌發展程序來說，持續感染是第一步，癌變是第二步，如果臨床試驗表明單劑次疫苗對持續感染的保護效力已經比較高了，那我認為世界衛生組織的結論沒有問題。」林詠昭對健康界表示。

陶黎納也認為，HPV疫苗隻要能夠預防持續感染便已足夠。

「國内針對HPV疫苗的評價标準比國外更加嚴格，實際上已經用到了防癌的标準，觀察時間過長。」

2020年5月，世界衛生組織總幹事癌症防治專家組成員喬友林作為通信作者在《中國科學基金》上發表論文指出，大量資料證明了以HPV持續感染（間隔至少6個月連續兩次檢測同一HPV亞型陽性）作為HPV疫苗有效性評估終點的科學性和合理性。在保障高品質臨床研究和評價的條件下，為加速大陸HPV預防性疫苗的研發，相關部門應在目前的科學證據基礎上，積極地考慮以HPV 持續感染作為臨床評價替代終點觀察名額的可行性。

世界衛生組織建議難落地？

臨床試驗終點争議之外，業界認為世界衛生組織建議在中國難落地的另一原因在于，世界衛生組織提出用1/2針代替目前2/3針接種程式，主要是為了提升中低收入國家的HPV疫苗覆寫率，但單針法被中國國家藥監局接納的可能性較低。

「從曆史角度來看，世界衛生組織在葛蘭素史克和默沙東上市兩款HPV疫苗後，曾建議以持續感染資料來替代CIN2作為臨床終點。建議的目的在于，可以減少HPV疫苗臨床試驗的時間。但是大陸藥監出于對于安全性和保護力考慮，堅持以CIN2為臨床終點，進而可以切實保證疫苗的保護效果。從這個角度而言，單針法被接納的可能性低。」太平洋證券在研報中表示。

但事實上，一方面，如前文所述，關于用持續感染來替代CIN2作為臨床終點的證據近年來已愈見充分；另一方面，大陸也面臨着與世界衛生組織同樣的難題——提升HPV疫苗的滲透率。

2020年11月，世界衛生組織 釋出《加速消除宮頸癌的全球戰略》，包括中國在内的194個國家承諾在2030年前為90%以上的9-14歲女孩接種HPV疫苗。

2017年，二價HPV疫苗在大陸首次獲批簽發，之後四價、九價疫苗也陸續進入中國市場。根據信達證券研報，2017-2021年，大陸HPV疫苗批簽發總量分别約為146、 713、1087、1544、3249萬支；根據OECD資料庫，2021年大陸9-45歲女性人口約為3.22億人，按照3針接種程式粗略測算，2021年大陸HPV疫苗累計滲透率為 6.99%。

距離承諾的2030年接種目标，大陸尚有很大一段差距。而HPV疫苗在大陸滲透率之是以提升緩慢，其背後一大主要原因是疫苗産能不足。

據沙利文資料預計，到2025年，國内仍将有2.34億名9至45歲的女性未接種HPV疫苗，在假設每人3劑的情況下，除現有産能外，則可能還需要額外的7.02億劑。

「單劑量接種，可更快幫助實作2020年提出的消除宮頸癌倡議。」世衛組織助理總幹事）Simelela表示，單劑次接種的成本更低、占用資源更少，且更容易管理，節省下來的衛生經費和人力資源可以用于其他衛生事項。

一項針對北京地區人群HPV疫苗接種意願的研究（李娟等，2021）顯示，阻礙 HPV 疫苗接種的前3位供方因素為：

從業人員不足

工作負荷增大

疫苗供應不足

而HPV 疫苗适齡接種人群中，未接種疫苗的主要原因分别為：

沒有時間接種

疫苗價格高

擔心疫苗安全性和效果

此外，在另外一項範圍擴大到全國的調查（張希等，2021）中，36.86%的受訪女性願意支付≧1000元/3劑購買HPV疫苗，45.15%的女性隻願意支付≦100元/3劑，價格因素嚴重阻礙了HPV疫苗的接種。

目前，全球已上市的HPV疫苗分為3類：二價、四價、九價，涉及4家生産企業5款産品，分别是葛蘭素史克的二價HPV疫苗、默沙東的四價HPV疫苗、默沙東的九價HPV疫苗、萬泰生物的二價HPV疫苗、沃森生物的二價HPV疫苗。

其中，後兩款為國産疫苗，僅在國内銷售；默沙東的HPV疫苗在國内由智飛生物獨家代理銷售。

從定價來看，最便宜的國産二價HPV疫苗，單劑價格為300元左右，免疫程式為3劑，9-14歲女性也可采用2劑程式。但即使是這個價格，亦超出了前述調查中多數女性願意支付的範圍。

為提升HPV疫苗在大陸的滲透率，國家衛健委自2021年起逐漸在15個試點地區推行适齡人群二價HPV疫苗免費或補助接種，同時鼓勵有條件的地區積極采用多種籌資模式，逐漸開展HPV疫苗免費接種。

「如果世衛組織更新宮頸癌疫苗立場檔案，不排除後續出台免費接種政策的地區，會采用這種說明書以外、但成本減半的單劑政策，因為免費疫苗政府買單，對成本非常敏感。」陶黎納說。

不過，陶黎納同時表示，以其對中國疫苗行業和監管「偏保守」的判斷，幾年内中國宮頸癌疫苗說明書上的接種程式不太可能有大的調整；對于默沙東等全球疫苗企業，2-3年内改變說明書接種程式的可能性也比較小；但對于個人來說，按世界衛生組織建議的新程式來接種宮頸癌疫苗，比說明書上的接種程式少接種1-2劑，完全可以操作。

「疫苗接種程式是基于之前的臨床試驗結果确定的，如果要改變，需要由企業向國家藥品監督管理局送出新的臨床試驗方案，并在準許後方可進行臨床試驗，如果得到預期結果，才能改變原有的接種程式。」林詠昭表示，從過往經驗來看，短期内，國家層面或企業層面主動去推動疫苗免疫程式調整的可能性較小。

比爾及梅琳達·蓋茨基金會進階項目官杜珩對健康界表示：「我們呼籲國内HPV疫苗研發生産企業和臨床研究者加強單劑次程式的臨床開發和真實世界研究，以使國産HPV疫苗更符合世衛組織推薦的免疫程式。」

參考資料：

【1】 世衛免疫戰略專家組 April 2022 Meeting Highlights. 世界衛生組織.

【2】 該英國委員會 Interim Advice on A One-dose Schedule for the Routine HPV Immunisation Programme. 該英國委員會

【3】 HPV Immunisation Programme: Changes from April 2022 Letter. UKHSA

【4】謝俣，陳麗梅. 熱點話題丨HPV疫苗接種一劑就行？世界衛生組織給出建立議.

【5】 司可藝. 《柳葉刀·惡性良性腫瘤學》：HPV疫苗，一針或許就行！科學研究發現，一針四價HPV疫苗，10年内抗高危HPV感染效力媲美兩針和三針. 奇點網

【6】 趙宇倩，張韶凱，喬友林. 有關HPV預防性疫苗臨床試驗有效性評估的政策思考. 中國科學基金. 2020. 05.

【7】 李娟，李曉梅，張朱佳子，趙丹，潘靜彬，盧莉，吳疆. 北京市預防接種門診人員HPV疫苗推薦和人群接種行為分析. 中國公共衛生. 2021.12.

【8】 張希，蘇征，徐慧芳，餘豔琴，李揚，喬友林. 2009-2016年中國大陸女性HPV疫苗認知及接種意願彙總分析. 中國公共衛生. 2021.12.

健康界出品

撰文｜申夢霞