張文宏談不明原因兒童肝炎：存在輸入性風險……

“我們還需要對未知的病原體保持警惕，即便發生這種新發傳染病大流行的機率并不高。”

作者｜謝幼華 陳捷亮 王勇翔 袁正宏

來源｜“華山感染”微信公衆号

“華山感染”微信公衆号4月29日發文介紹了英國等地不明原因兒童肝炎的發展情況及其可能病因。文章指出，不明原因兒童肝炎存在輸入性風險，大陸應對此早做準備。

國家傳染病醫學中心主任、複旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏在文中點評說，不明原因肝炎病例每年都有發生，往往指已知肝炎病毒或者已知病因所緻的肝損傷，這在兒童中并不罕見。但是此次世衛組織關注的不明原因肝炎具備了聚集性發病的特點，并且發病率超出了往年。這種情況下，考慮有傳染病發生的風險是情理之中。

張文宏表示，目前發現與腺病毒感染存在一定的相關性。但是腺病毒感染是非常普遍的現象，會引起肺炎或者腹瀉，為什麼今年有這麼多病例發生重症肝炎，而且隻在兒童中發生呢？目前推測是長時間的新冠隔離，兒童長時間沒有接觸過這種病毒，突然接觸會産生比較嚴重的免疫損傷有關，這種猜測與新發傳染病在疾病暴發的早期往往比較重的現象是一緻的。

張文宏認為，如果是長時間的新冠隔離造成，而不是以前未發現的新病毒所緻，則這次不明原因肝炎的後續影響效應會逐漸衰退，但是我們還需要對未知的病原體保持警惕，即便發生這種新發傳染病大流行的機率并不高。此外，随着認識在不斷加深，目前确診病例的定義也在不斷更新中。

原文如下：

内容提要

2022年3月31日，蘇格蘭首先報告了5例患有不明原因重症肝炎的兒童。世界衛生組織（WHO）于4月15日就不明原因兒童肝炎釋出指導性意見，對确診病例、可疑病例和流行病學相關病例進行了定義。截至4月21日，已有12個國家報告169例兒童不明原因肝炎病例，從1月齡至16歲不等。

不明原因兒童肝炎臨床表現為急性肝炎，天冬氨酸轉氨酶（AST）或丙氨酸轉氨酶（ALT）＞500 IU/L，多數患兒有黃疸、惡心、腹痛、乏力、嗜睡和胃腸道症狀，包括腹瀉和嘔吐。大多數患兒無發熱。17例接受了肝移植，至少報告1例死亡。考慮到流行病學特點和患兒的臨床特征，感染性因素導緻該疾病的可能性更大。所有病例的實驗室檢查結果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎，并提示腺病毒可能與不明原因兒童肝炎有關，但其他感染性因素或環境因素仍不能完全排除。本文對此次不明原因兒童肝炎的發展情況及其可能病因進行了介紹。該疾病存在輸入性風險，大陸應對此早做準備。

英、美等國不明原因兒童肝炎暴發情況

2022年3月31日，蘇格蘭公共衛生部門（PHS）接到報告，格拉斯哥皇家醫院在近3周内治療了5例患有不明原因重症肝炎的兒童，患兒年齡為3～5歲，發病前身體健康。在此之前，蘇格蘭每年患不明原因肝炎的患兒通常少于4例。然而，至4月12日，PHS共發現了13例确診病例（患兒年齡為1～10歲，中位數為3.9歲），其中1例可追溯至2022年1月11日，其餘12例出現于3月4日—4月7日期間。4月14日，PHS的問卷調查結果顯示，13例病例中有2對病例在流行病學上存在關聯。

另一方面，2021年11月，美國亞拉巴馬州一家大型兒童醫院向公共衛生部門通報了5例患有明顯肝損傷的兒科患者，進一步調查又确定了另外4例不明原因肝炎患兒，病例總數達到9例。這些病例的就診時間為2021年10月—2022年2月。所有患兒在發病前均身體健康，否認有嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染史。

WHO于4月15日釋出了關于不明原因兒童急性肝炎的情況介紹和指導性意見，對确診病例（confirmed case）、可疑病例（probable case）和流行病學相關病例（epidemic-related case）進行了定義【WHO 20220415】。

确診病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）且天冬氨酸轉氨酶（AST）或丙氨酸轉氨酶（ALT）＞500 IU/L的10歲及以下兒童。

可疑病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）且AST或ALT＞500 IU/L的11～16歲兒童。

流行病學相關病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）并與确診病例有過密切接觸的患者。

截至4月21日，已有12個國家報告169例确診病例，包括英國114例、西班牙13例、以色列12例、美國9例、丹麥6例、愛爾蘭5例、荷蘭4例、意大利4例、挪威和法國各2例、羅馬尼亞和比利時各1例。患兒年齡為1個月～16歲。17例接受了肝移植，至少1例死亡。

患兒的臨床表現為急性肝炎，血中轉氨酶水準升高（AST或ALT＞500 IU/L），許多患兒有黃疸、惡心、腹痛、乏力和嗜睡等表現。部分患兒報告入院前幾周有胃腸道症狀，包括腹瀉和嘔吐。大多數患兒沒有發熱。

不明原因兒童肝炎病因分析

英國所有不明原因肝炎患兒均未接種過SARS-CoV-2疫苗，是以該疫苗與不明原因兒童肝炎的直接相關性可以被排除。英國衛生部門的調查小組通過問卷調查形式收集了患兒飲食、飲水和個人日常習慣等詳細資訊，未發現常見的中毒因素暴露。雖然毒理學調查仍在進行中，但根據流行病學特點和病例的臨床特征進行推測，感染性因素導緻該疾病的可能性更大。

所有報告病例的實驗室檢查結果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎。在WHO公布的169例病例中，74例患兒腺病毒檢測結果呈陽性，其中18例确定為腺病毒41型。20例患兒檢測出SARS-CoV-2，19例為腺病毒和SARS-CoV-2共感染。蘇格蘭前期報告的13例病例中，11例進行了腺病毒檢測，5例呈陽性；5例曾感染或正感染SARS-CoV-2。此外，在個别病例中還檢測出諾如病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒、人巨細胞病毒、人冠狀病毒NL63和劄幌病毒等（均不超過2例）。在美國報告的病例中普遍檢測到腺病毒，其中5例樣本測序結果顯示為腺病毒41型。實驗室檢測結果提示，腺病毒可能與不明原因兒童肝炎有關，但其他傳染病病因或環境因素仍不能完全排除。宏基因組測序和序列分析還在進行中，結果尚未公布。

雖然目前推測腺病毒感染可能是導緻此次兒童嚴重急性肝炎的潛在因素之一，但尚無法解釋其臨床症狀的嚴重性。腺病毒是常見的人類病原體，為雙鍊DNA病毒，無包膜，分為7個亞組（A~G subgroup）50多種血清型别，主要通過呼吸道和接觸在人與人之間傳播，常引起呼吸道疾病。腺病毒不同血清型可能導緻其他疾病，如胃腸炎（胃或腸道發炎）、結膜炎（紅眼）和膀胱炎等。腺病毒40型和41型主要通過消化道傳播（見表1）。腺病毒41型感染通常表現為腹瀉、嘔吐和發熱，伴有呼吸道症狀。腺病毒感染通常為自限性，僅導緻輕微疾病或症狀。由腺病毒感染引起的急性肝炎并不常見，特别是在免疫功能正常的兒童中少見，雖然有免疫功能低下的兒童感染腺病毒後發生肝炎的病例報告。目前尚不清楚腺病毒41型感染是否是此次健康兒童發生急性肝炎的原因。

大陸兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率高，如廣西壯族自治區柳州市三江侗族自治縣兒童（＜5歲）中等和重度腹瀉樣本病原體檢測顯示，腺病毒40和41型的檢出率為16.5%，其他腺病毒檢出率高達39.1%；河北省石家莊市正定縣兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率也較高。

目前，推測此次不明原因兒童肝炎的可能病因如下：

1.是一種已知病毒的新變種，可能為腺病毒，但也不能排除其他病原體的可能性，如冠狀病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒等的變異株。如果是腺病毒的新變種，是否與腺病毒載體疫苗大規模接種後可能發生的選擇壓力下腺病毒的重組和變異有關，值得關注。

2.2019冠狀病毒病流行期間的疫情防控可能造成部分幼兒與常見病原體的接觸減少，導緻其免疫系統的發育不同于2019冠狀病毒病疫情前的同齡兒童。當幼兒後續感染常見病原體如腺病毒後，即産生了不同于以往同齡人的免疫反應或疾病表現；也有可能在前期SARS-CoV-2感染基礎上後續感染腺病毒或其他病毒，或SARS-CoV-2與腺病毒或其他病毒共感染的情況下産生了不同尋常的免疫反應或疾病表現。

3.存在一種尚未發現的新病原體。

4.非感染性因素，如環境毒素、藥物等尚不能完全排除。

結語

根據流行病學調查資訊和臨床實驗室檢查結果推測，發生在歐美多國的不明原因兒童肝炎很可能是由一種傳染性病原體引起的，其傳染源暫為确診病例、可疑病例和流行病學相關病例。根據目前報道，确診病例為16歲以下兒童，但在未确定病原體的情況下，尚不能排除其他年齡段的人也會感染相關病原體。

大陸是否存在類似的不明原因兒童肝炎尚須調查。根據确診病例标準，可收集2022年1月1日以來大陸臨床上不明原因兒童肝炎（已排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）的發生情況，與往年資料進行比較，分析大陸是否也存在不明原因兒童肝炎病例增加的情況。另一方面，由于該疾病存在輸入性風險，須早做準備。考慮到不同國家、地區的免疫背景和流行的病原體存在差異，現階段尚無法評估大陸兒童暴露于該病原體後導緻的疾病風險。就個人防護而言，大陸目前仍處于積極防控2019冠狀病毒病疫情的重要階段，在宣傳養成良好個人衛生習慣的大背景下，尤其需要家長關心兒童的手衛生。

據WHO預測，未來不明原因兒童肝炎病例數可能會繼續增加，随着更多病例資料和實驗室檢測結果的公布，關于此次不明原因兒童肝炎病因學的許多問題可能會得到解答，進而能夠更有針對性地制定防控措施。

張文宏教授點評

不明原因肝炎病例每年都有發生，往往指無已知肝炎病毒或者已知病因所緻的肝損傷，這在兒童中并不罕見。但是此次世衛組織關注的不明原因肝炎具備了聚集性發病的特點，并且發病率超出了往年。這種情況下，考慮有傳染病發生的風險是情理之中。目前發現與腺病毒感染存在一定的相關性。但是腺病毒感染是非常普遍的現象，會引起肺炎或者腹瀉，為什麼今年有這麼多病例發生重症肝炎，而且隻在兒童中發生呢？目前推測是長時間的新冠隔離，兒童長時間沒有接觸過這種病毒，突然接觸會産生比較嚴重的免疫損傷有關，這種猜測與新發傳染病在疾病暴發的早期往往比較重的現象是一緻的。如果是這種原因造成，而不是以前未發現的新病毒所緻，則這次不明原因肝炎的後續影響效應會逐漸衰退，但是我們還需要對未知的病原體保持警惕，即便發生這種新發傳染病大流行的機率并不高。此外，随着認識在不斷加深，目前确診病例的定義也在不斷更新中。（原标題為：英國等地不明原因兒童肝炎的暴發情況及病因）

END

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