撰文：重慶醫科大學 Krystal
專家稽核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
肺動脈高壓（PAH）是一種通過重塑肺血管最終導緻右心衰竭的疾病，預後極差。全球範圍内肺動脈高壓（PAH）的患病人數高達7000萬。目前正常治療可以控制症狀、延緩惡化，在提高遠期生存率和提高生活品質方面取得了長足的進步，但肺動脈高壓并不能完全治愈，是以，仍然需要有效的治療政策。
最近，基于幹細胞和其外泌體、表觀遺傳藥物和基因療法，人們在肺動脈高壓治療的臨床前研究中有了新的思路。發表在《Korean circulation journal》上的一篇綜述，探讨了幹細胞及外泌體在肺動脈高壓治療中的可行性和前景[1]。臨床前研究已經證明了幹細胞及外泌體治療肺動脈高壓的有效性，相信随着臨床試驗的進一步開展，幹細胞及外泌體有望翻開肺動脈高壓臨床治療的新篇章。
圖檔來自文獻[1]：幹細胞和外泌體治療的主要作用
幹細胞治療肺動脈高壓的依據
幹細胞是指在人體中尚未分化的細胞，具有分化成任何類型細胞的潛力。幹細胞能夠分化成血管細胞譜系，可有效用于肺動脈高壓的肺血管再生過程和治療。間充質幹細胞(MSCs)來源于早期發育階段的中胚層，可以自我更新并具有分化成多種細胞類型的潛在能力，是肺動脈高壓臨床治療研究中最常用的幹細胞類型。
間充質幹細胞具有抗炎作用以及調節免疫作用，也可促進肺組織再生。肺動脈高壓常表現為肺中的常駐間充質幹細胞減少，給予分化的肺間充質幹細胞可以減緩肺動脈高壓的進展。
幾項臨床前研究證明[2-3]，間充質幹細胞可以控制免疫發炎，進而改善急性肺損傷、慢性阻塞性肺病、肺纖維化和哮喘等疾病。在缺氧模型中，發現間充質幹細胞在改善右心室功能、病理改變、細胞移植、抗炎等方面具有優越的效果。這些幹細胞在缺氧模型中調節免疫發炎反應，進而改善幹細胞生存的環境并提高幹細胞的存活率。存活率提高的幹細胞可以長時間持續發揮其功能，減輕發炎反應，減弱肺動脈高壓模型中的血管重塑，改善血流動力學功能。
誘導多能幹細胞（iPSCs）是成年體細胞的去分化細胞，具有多能性。誘導多能幹細胞是另一種被應用到肺動脈高壓臨床研究中的幹細胞類型，它可以改善肺動脈高壓中的血管重塑、修複損傷和恢複血管内皮完整性。
在大鼠肺動脈高壓模型中，使用誘導多能幹細胞改善了右心功能障礙，降低右心室收縮壓的血流動力學參數。此外，在組織學上，誘導多能幹細胞療法可以防止肺小動脈血管重塑的惡化，并通過阻斷發炎來抑制中膜層的增殖[4]。
來自文獻[1]：幹細胞在肺動脈高壓中的治療作用
細胞外泌體治療肺動脈高壓的依據
外泌體是細胞外囊泡，在病理性血管疾病的重塑過程中發揮着關鍵作用，并在臨床領域的治療方法中發揮着核心作用。在分子水準上觀察，導緻肺血管重構的主要機制之一是發炎反應，它是造成免疫系統功能障礙的原因。失調的免疫細胞會招募許多導緻級聯有害免疫反應的媒體，這些過程中的轉運蛋白便是細胞外囊泡。
來自文獻[1]：幹細胞-外泌體在肺動脈高壓中的治療作用
近年來，越來越多的文獻證明了外泌體可應用于包括肺動脈高壓在内的血管疾病。外泌體在分子水準上調節和控制疾病進展的主要病理信号過程，可促進組織再生和預防疾病進展。
外泌體具有許多粘附膜蛋白，可用于組織靶向定位。此外，它們具有抗性膜蛋白以幫助囤積和錨定，并且可能改善心血管疾病患者的各種替代移植情況。迄今為止，超過 200 項外泌體臨床試驗正在進行或已完成，但仍需進一步研究，來確定外泌體作為治療藥物的長期穩定性。
結語：
盡管靶向藥物的應用，改善了肺動脈高壓的預後，但肺動脈高壓仍然是一種緻死性的進行性疾病。幹細胞療法的應用研究為肺動脈高壓的治療開辟了新視野，但幹細胞療法在分離、存活、移植等技術步驟上，有許多困難需要克服。從已有的臨床前研究結果，已經看到幹細胞治療的有效性。未來，相信再生醫學相關療法必将為肺動脈高壓的治療翻開了新的篇章。
參考文獻：
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