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文 | 動脈新醫藥
近日，多則國内TILs療法企業産品的臨床獲批新聞在各媒體公衆号接連刷屏。
2022年4月12日 ，中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網公示 ， 智瓴生物自主研發的首款惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）新藥ZLT-001注射液獲得受理；
2022年4月22日，CDE官網公示，沙礫生物自主研發的GT101注射液(受理号：CXSL2200061)正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)的臨床試驗默示許可；GT101注射液是國内首個獲批的臨床的惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞藥物；
2022年4月24日，君賽生物自主開發的TIL細胞藥物“自體天然惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可；GC101 TIL是全球首個無需清淋、無需IL-2注射的天然TIL細胞藥物。
國内TILs療法領域多個裡程碑式的進展，為TIL領域的火熱發展再添一把“柴火”。
01 沉寂30多年，為什麼這個賽道突然火了？
過繼性免疫細胞治療（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT），是指從惡性良性腫瘤患者體内分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然後向患者回輸，進而達到直接殺傷惡性良性腫瘤或激發機體的免疫應答殺傷惡性良性腫瘤細胞的目的。過繼性免疫細胞治療主要包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，TILs等。
經過數十年的研究，在各類ACT療法中，在眼下有出色表現的主要是CAR-T、TCR-T、TILs這三種細胞療法。單從這三款細胞療法的發展曆程來看，TILs療法的發展曆程并不比CAR-T、TCR-T短，但它的“名氣”卻似乎比CAR-T、TCR-T來得更慢。
以CAR-T為例，自2017年FDA準許兩款CAR-T産品以來，迄今為止，全球已有超過10款CAR-T産品相繼獲批——美國FDA已準許CAR-T産品6款，歐盟已準許CAR-T産品3款，國内目前獲批CAR-T産品2款。可以說，自首款産品獲批以來，CAR-T就迎來了自己的“高光時刻”，并且更多的CAR-T産品還在獲批的路上，蓄勢待發。
TCR-T療法目前雖然還沒有産品獲批上市，但是多家TCR-T初創頻頻閃現的“吸金”新聞以及衆多藥企巨頭紛紛押注TCR-T領域的消息，使得大衆對于該領域的關注不免多了幾分。羅氏、百時美施貴寶（Celgene）、葛蘭素史克、安進等頂級藥企紛紛在TCR-T開啟強勢合作，相繼“買買買”的舉動，是産業對TCR-T領域最好的背書。國内在研TCR-T療法的企業不在少數。2020年9月，美國FDA準許了國内TCR-T企業香雪精準産品TCRT-ESO-A2的新藥臨床試驗申請（IND），标志着大陸首個TCR-T項目獲得FDA臨床試驗許可。
相比之下，TILs療法的“成名之路”要慢得多。爆發點在2019年。2019年ASCO會議上，TILs療法領頭羊企業lovance Biotherapeutics公布其TILs産品管線LN-145和LN-144治療複發轉移性宮頸癌和惡性黑色素瘤患者取得的顯著臨床試驗結果，引起醫療行業的廣泛關注。同年，FDA授予Iovance公司LN-145突破性療法認定，用于治療在接受化療後複發、轉移性或持久性宮頸癌患者——這是用于治療實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，展現了TIL治療實體瘤的潛力。
自此，産業界對于TILs療法的熱情似乎才真正被點燃。經動脈網不完全統計，在國内近10家開發TILs療法的企業中，有超過50%的企業都是在2019年及之後成立或開始布局TILs療法相關業務。
TILS療法時間統計
自上世紀80年代Steven A.Rosenberg等人首次發現TILs可以抑制患者體内惡性黑色素瘤細胞的轉移以來，TILs療法已經經曆了30多年的發展，比CAR-T、TCR-T的發展曆程都更長，且在1988年就開啟了在臨床上治療的最早嘗試，治療轉移性黑色素瘤達到了60%的客觀有效率（ORR）。
那麼，為什麼TILs療法明明“出師”最早，卻“成名”最慢？在過去30多年的發展曆程中，到底是哪些問題困擾着TILs療法的前進？這個領域取得了哪些長足進步，使得TILs療法在近幾年來到“聚光燈”下？在治療實體瘤方面，TIL究竟給我們留有多大的市場想象空間？帶着以上好奇與疑問，動脈網形成本文。
02 成名原因何在？TILs療法治療實體瘤臨床療效驚豔，安全性尤其出衆
以上多個問題，對應多個答案，我們主要分為兩方面進行回答。第一方面，是CAR-T和TCR-T在治療實體瘤方面面臨的一些局限性。
CAR-T在治療血液瘤方面确實可以說是成績斐然，通用型CAR-T療法相較于自體CAR-T，由于藥物價格低、品質穩定、制備成功率高，有望實作标準化批量制備、及時供應及降低成本，是以在患者可及性方面所展現出來的潛力也是令無數科研學者以及企業争相追捧。然而，面對在癌症中占比超過90%的實體惡性良性腫瘤上，CAR-T卻是艱難前行。
首先，CAR-T隻能識别惡性良性腫瘤細胞表面的抗原，而對于在細胞内表達的惡性良性腫瘤相關抗原“無能為力”——但惡性良性腫瘤細胞有将近90%的細胞蛋白是位于細胞内。從惡性良性腫瘤抗原的特異性來說，除了突變産生的靶抗原外，如EGFRviii，CAR-T很難找到隻在惡性良性腫瘤細胞表面表達而不在正常組織表達的安全的靶抗原；這嚴重限制了CAR-T細胞的用量，使其無法達到有效的治療劑量。
另外，由于CAR-T對抗原的親和力太強，容易聚集在惡性良性腫瘤組織表面，造成T細胞耗竭，是以難以進入惡性良性腫瘤内部擴增并發揮殺傷作用，對實體瘤的殺傷效果有限。通用型CAR-T細胞也面臨制備難度較高、以及較高的潛在臨床風險。
TCR-T相較CAR-T而言，可識别更多靶抗原，包括細胞内和細胞膜上的抗原。對于惡性良性腫瘤細胞突變産生的新抗原，用TCR-T也有獨特的優勢。是以，TCR-T在治療實體瘤領域也具有一定的潛力。然而，由于TCR-T識别抗原依賴HLA的遞呈，而人體中的MHC種類繁多，不同個體的抗原表達也有差異，臨床可用的TCR序列受限。雖然目前步入臨床階段的TCR-T管線不少，但是大多數仍處于I、II期較為早期的臨床研究階段。
相比之下，TILs療法在治療實體瘤方面展現出來的驚豔臨床療效顯得格外引人注目。這也是TILs療法在近幾年受到來自各方資本和企業的重大關注、在産業界知名度飛漲的直接原因。
除了2019年ASCO會議上，lovance公布的有關LN-145和LN-144兩款産品在治療轉移性宮頸癌和惡性黑色素瘤患者上所取得的顯著臨床試驗結果引起醫學界的廣泛關注，後續TILs療法在治療多種實體瘤上的顯著臨床療效新聞也接連有力地刺激着科研、産業界的神經。
2021年8月12日，一項有關TILs療法的重磅研究登上頂級期刊《Nature》。研究顯示，對于PD-1治療沒有響應的臨床上極難治療的晚期肺癌患者，在使用TIL作為細胞療法治療後，竟能讓部分對PD-1抑制劑沒有反應的NSCLC患者獲得長期的緩解。更令人振奮的是，在這項概念驗證臨床試驗中，兩名患者的惡性良性腫瘤完全消失，并且持續緩解一年半以上。大部分患者在首次TIL治療後進行 CT掃描，就開始出現明顯的惡性良性腫瘤消退。
2021年11月，在惡性良性腫瘤免疫治療協會（SITC）年會上，Iovance 公布其TILs療法産品LN-145治療轉移性非小細胞肺癌(mNSCLC)的臨床研究中利用LN-145單藥治療28例複發/難治性mNSCLC患者，總緩解率（ORR）達到21.4%（1例CR和5例PR，包括2例PD-L1陰性惡性良性腫瘤），12例疾病穩定，疾病控制率（DCR）達到64.3%。
即便面對出現PD-1耐藥的患者，TILs療法照樣能獲得不錯的治療效果。根據Iovance公司的資料，TILs療法對于PD-1抗體抵抗的黑色素瘤患者，仍然有36%的總緩解率（ORR）；對于PD-1抗體抵抗的非小細胞肺癌患者，TIL療法仍可達到21%的ORR。
聯合PD-1單抗治療晚期實體瘤患者，TILs療法取得更加驚豔的臨床療效。（更多關于TILs療法治療實體瘤的最新臨床資料，國内TILs企業相關産品臨床進展，動脈新醫藥此前在《即将誕生首個實體瘤細胞治療産品，這個賽道會是今年的大熱門嗎？》有詳細披露，此處不再贅述。）
2021年12月11-14日，在癌症免疫治療學會（SITC）年會上，Iovance Biotherapeutics公布TILs療法Lifileucel（LN-144）聯合PD-1單抗Pembrolizumab治療多種實體瘤的臨床資料
另外，在安全性方面，由于TILs來自患者自身，不會被免疫系統識别為外來抗原，是以TILs療法在安全性方面尤其出衆。在TILs療法發展的30多年中，研究人員還尚未觀察到TIL本身存在的任何重大副作用。
目前，全球已經開展了TILs療法針對轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、複發性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤、胸膜間皮瘤等多種實體瘤的臨床試驗，TILs療法在治療包括轉移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、宮頸癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤方面都展現出了臨床價值。
還有一點要提的是，PD-1/PD-L1單抗雖然被稱作“抗癌神藥”，但它的客觀緩解率（ORR）并不高，一般是在10%~30%之間，整體的臨床治療有效率基本不高于20%，且僅對部分患者有效。而且一旦患者出現耐藥，後續治療将變得更加棘手。
在這樣的情況下，TILs療法在治療實體瘤方面的顯著療效讓晚期實體瘤患者們重燃生命希望。對于PD-1/PD-L1藥物治療不敏感的患者來說，對于接受化療藥物或免疫檢查點抑制劑出現耐藥的患者來說，對于已經接受各類治療方案卻始終未獲理想治療效果的惡性良性腫瘤患者來說，TILs療法是唯一可以一試的有效治療手段，也是這些患者追求生存的第二次機會。
“TILs療法不僅是對于患者而言是極大的福音，對于臨床醫生而言，其實也是一種‘救贖’。每每在嘗試了多種治療方案但病人依舊沒有多大起色的時候，我們感到心痛但又無奈。”Feng li 博士道出自己在臨床上治療許多晚期惡性良性腫瘤患者的心聲，“那種無能為力真的讓人特别難受。”
Feng li 博士有累計10年惡性良性腫瘤創新免疫療法開發及臨床經驗以及5年在MD安德森癌症研究中心TIL實驗室開展TILs療法開發及生産經驗。長期研究TILs療法的她，親身感覺到TIL療法對于惡性良性腫瘤病人的驚豔療效，為将這一前沿技術帶回國、使得國内患者也能在第一時間享受到更為先進的惡性良性腫瘤治療方案，她聯合另外兩位創始人一同回國，創立了藍馬醫療。Feng li 博士是藍馬醫療的聯合創始人兼CSO。
03 30年多年的“匠心之旅”：前進的每一小步，才彙成如今的一大步
第二方面，TILs療法能夠在近幾年發展地“風生水起”，基于過去30多年間，科研界及産業界早該領域取得的長足進步。
首先，針對TILs于晚期惡性良性腫瘤患者來講存在“手術取材難”的問題，目前基本上已經被解決。對于很多晚期惡性良性腫瘤患者而言，通常他們已經沒有手術指征，是以很難再通過手術取材的方式，去拿到比較合适的手術切除惡性良性腫瘤組織的樣本。過去在這種情況下，就很難對患者實施TILs療法。
但如今這種景況發生了很大的變化。“随着TILs擴增培養等技術的更疊和突破，我們目前通過惡性良性腫瘤穿刺标本培養TILs的成功率也很高。就取材而言，目前對于大部分患者而言可能不是特别大的問題。”Feng li 博士說道。
藍馬醫療目前有建立“TIL Bank”的計劃——希望将部分惡性良性腫瘤患者，尤其是将那些容易發生轉移複發的惡性良性腫瘤患者，通過早期手術取得的惡性良性腫瘤組織進行TILs的培養，待TILs培養到特定階段後進行長期儲存，以便于在患者需要使用的時候可以進行進一步擴增完善，然後回輸給病人進行治療。
其次，過去因TILs療法制備周期過長而帶來的晚期惡性良性腫瘤患者的“等待”風險——患者不一定能夠等到TILs産品回輸的情況，目前基本上很少存在。
受各類影視作品影響，對于惡性良性腫瘤終末期患者，我們常常會有這樣一種印象：在拿到晚期惡性良性腫瘤診斷書的那一刻，意味着患者時日無多，短時間内随時都有可能離開人世。但現實情況并非如此糟糕。随着過去幾十年，各類惡性良性腫瘤治療方案的不斷進步，目前對于大部分晚期惡性良性腫瘤患者而言，其實可以做到1年半-2年甚至更長的生存期。
“目前我在臨床，接觸治療的基本都是處于3、4期的晚期惡性良性腫瘤患者，基本沒有手術指征。很多患者來了以後，PS評分非常地差，有些患者甚至需要一直在床上躺着，胸水、腹水全都出來了。但即便是這類患者，在經過一些即使不太敏感的化療或是介入治療，也能取得還不錯的治療效果，生存期有時可以達到兩年。當然，具體還是要看什麼癌種。但就大部分晚期惡性良性腫瘤患者而言，他們的生存期基本可以維持在半年-1年左右”Feng li 博士解釋道。
那麼，TILs療法生産制備的周期是多久？目前，以Iovance為代表的TILs療法公司已經可以做到将TILs療法的生産制備周期最短縮短到16天（LN-144，第三代工藝生産）。當然，不同适應症、不同惡性良性腫瘤患者的TILs療法生産制備周期會有所差異。但以Iovance為代表的TILs療法公司，包括Instil的ITIL-168（生産制備周期大概為24天），基本已經可以将TILs療法生産制備的周期控制在一個月以内。
也就是說，在目前的醫療水準下，TILs一個月内的生産制備時間，對于絕大多數晚期惡性良性腫瘤患者而言基本上沒有太大問題，很少會出現患者尚未等到TIL療法就去世的這種情況。過去30多年間，各類惡性良性腫瘤治療方案的進步以及TILs生産制備周期的縮短，大大提升了TILs療法在患者端的應用。Feng li博士表示，近些年TILs療法發展的非常快，大概一兩年就會有對工藝的改善和更疊。
在過去的三十多年中，TILs療法的商業化進展之路一直比較緩慢，還有一個很重要的問題在于，TILs療法在工藝上面臨的挑戰。比如TIL細胞的激活，有效擴增等等。
TILs療法要産生療效，需要生成比CAR-T療法多100倍的細胞，大概需要300-500億個細胞，但大規模有效擴增TIL存在技術難點。同時，由于TIL大多數是耗竭性T細胞，是以殺傷功能相對較弱，是以TIL的體外擴增需要高劑量的IL-2以激活TIL，但IL-2過高會引起全身毒性，還可能促進抑制TIL抗惡性良性腫瘤反應的Treg細胞，是以IL-2的劑量需要控制在合适的範圍内。
為篩選、提取出最具殺傷力的TIL細胞，提高TIL細胞活性的同時盡量降低療法的毒副作用，TILs療法公司們各有“秘技”在身。比如Obsidian Therapeutics使用基因工程，讓TIL細胞表達與細胞膜結合的IL-15，可使得TIL細胞輸入患者體内後不再需要患者接受IL-2的治療，在提高TIL療法持久性的同時降低療法的毒副作用；卡替醫療通過對TIL細胞進行基因改造，使得TILs獲得攻克惡性良性腫瘤微環境障礙的能力、在體内近乎無限複制擴增的能力以實作強效抑癌效果；勁風生物結合無創惡性良性腫瘤檢測篩查在精準細胞治療領域的研發及應用、利用生物資訊技術及人工智能技術深度挖掘惡性良性腫瘤多組學資料，能夠高效精準地提取純化出最具惡性良性腫瘤打擊能力的TIL細胞……
30多年來，得力于科研界及産業界無數仁人志士的不斷探索，使得以Iovance、Instil Bio為代表的一批TILs療法公司逐漸解決了TILs療法工藝上面臨的多項挑戰，并逐漸将TIL推向商業化，開始成為一款标準的産品。
為何TIL在商業化之路上行進如此緩慢？藍馬醫療創始人兼CEO，Steven Dai博士向動脈網道出了背後的緣由：“TILs的提取、擴增與激活看似簡單，其實不然。這是因為，在過去的30多年中，整個科研界和産業界都對TIL療法的具體作用過程、治療惡性良性腫瘤的詳細機理了解地不是太清楚，是以大家對于TIL産品的商業化一直都是在黑暗中摸索，這是一個漸進過程。”
Steven表示，對于一款産品而言，在滿足“安全性”、“有效性”之外，“标準”、“穩定”、“可控”這幾點也非常重要：“作為一款個性化療法，TIL對于病人而言其實很難做到标準化和可控性，比如不同病人的TIL細胞活性不一，不同患者需要的TIL治療數量也不相同。在具體的工藝當中，會有很多的因素都在影響着TILs療法産品化。”
這30多年，無論是科學界還是産業界，都做了相當多的研究試驗，來解決TIL作為一款“标準”産品在工藝上面臨的諸多挑戰。正是因為在近些年獲得了突破，TIL的商業化之路才能推行地越來越快。據ClinicalTrials.gov資料，目前全球在研的TIL相關臨床試驗包括383項。
對于一項新興生物技術治療手段而言，現在來談論價格好像為時過早。從FDA對于藥物審評審批的态度，我們也可以看出，解決未滿足的臨床需求永遠是新藥研發的第一要義。但對于TILs療法來講，價格/成本的問題又确确實實是影響其過去發展的主要原因之一。
針對以上提到的、TIL在過去曾經面臨的種種問題緻使TIL的商業化程序緩慢，大量研究TIL的臨床試驗主要由科研機關展開。在這樣的情況下，TILs療法高昂的價格，使得許多患者對其望而卻步。
“原來在MD安德森癌症中心，包括NCI，一個病人的收費大概在25萬美金左右——這樣的價格對于機構來講其實已經是虧本，但對于病人而言卻仍然是一筆不可小視的、普通家庭難以承擔的高額治療費用。保險機構不會将相關治療費用進行分擔和支付。這就導緻整體開展的病例數量較少，沒有大規模的臨床病例可以開展TILs療法相關研究。”
今時今日，随着TILs療法進一步商業化，關于價格、成本的問題也逐漸會被提上日程。随着未來TILs療法産品的上市及相關技術的進步、生産制備工藝的成熟，毋庸置疑TILs療法的成本和價格自然會逐漸下降。由于在工藝制備流程上相比其他類型的免疫細胞療法更加簡單，TILs療法甚至在價格方面或更具可及性。
如今，随着一大批海外精英團隊帶着最前沿的技術與經驗歸國創業，陸續在國内開展TILs療法産品的研發，所用試劑、人員等整體成本會進一步降低，國産TILs療法産品的價格屆時會更具吸引力，同時拓展全球患者市場。
能夠在衆惡性良性腫瘤類别中占據90%以上比例的實體瘤發揮精準有效“打擊”作用，占得一席之地，TILs療法的未來市場空間值得我們構想。
03 寫在最後
中國本土企業想要在全球醫療市場争得一席之地，甚至實作“彎道超車”，前沿的基因細胞治療領域是産業最好的陣地，而TILs療法，無疑是其中值得期望的種子選手。
2021年，國内TILs療法相關企業單筆融資金額平均為2.2億元。（國内TILs療法賽道更多投融資梳理詳見動脈新醫藥此前文章《國内8家初創企業争雄，誰将成為TIL領域最大黑馬？》）
2022年，國内3家TILs療法企業的産品陸續步入臨床——其中，勁風生物的TILs療法産品在今年2月經FDA準許進入臨床1期；沙礫生物、君賽生物的TILs療法産品分别于4月22日、4月24日獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。另外，智瓴生物的TILs療法産品的臨床試驗也在4月12日獲得CDE受理。更多的TIL初創企業，如原啟生物，卡替醫療，藍馬醫療等也有望快速做出更多的突破。
國内TILs療法企業産品獲批臨床概況
随着國外一些在TILs療法領域深耕多年的資深優秀科學家、産業人士的陸續回國，大陸在TILs療法領域已經進入了發展快車道。如果Iovance 的TILs療法産品Lifileucel能在今年順利上市，國内對于TILs療法的熱情必将更上一個台階。2022年，對于TIL來講，注定是不平凡的一年。
未來幾年，國内TILs領域将會講出怎樣的新故事、開啟怎樣的新篇章？我們拭目以待。