撰文 | 袁紅玲 責編 | 王彥文
神經母細胞瘤（Neuroblastoma, NB）是兒童中常見的顱外實體惡性良性腫瘤，是繼白血病及腦癌後，發病率第三位的惡性兒童惡性良性腫瘤（0~14歲兒童每10萬例發病約1.3例）。該惡性良性腫瘤分為低危、中危和高危；對于高危兒童，惡性良性腫瘤易轉移且複發率高，患者長期生存率并不樂觀。
NB細胞能夠特異性高表達神經節苷脂GD2，導緻惡性良性腫瘤微環境的免疫抑制。是以，靶向GD2的單克隆抗體藥物對複發或難治性高危患者有顯著療效，患者5年生存率能夠達到50%~60%。最近，GD2 單克隆抗體已被納入高危組的标準治療。然而，單克隆抗體藥物仍然存在一些挑戰。首先，超過50%的患者會複發；其次，由于正常組織也會表達GD2，單克隆抗體藥物具有一些嚴重的副作用，如疼痛、發熱、神經損傷、感染和骨髓抑制等。
利用疫苗治療癌症，是通過将相關抗原注射到人體内，刺激機體産生特異性免疫反應，動員免疫系統攻擊癌細胞，進而有效地阻止和殺滅惡性良性腫瘤細胞的過程。相比單克隆抗體藥物，抗癌疫苗産生的多克隆抗體之間存在互相合作優勢。疫苗能夠持續誘導抗體産生，并促進記憶淋巴B細胞生成，在疾病複發時可以迅速發揮作用。另外，抗癌疫苗還可以通過剪切、耐受等機制盡可能減少自身免疫表位，避免攻擊正常器官。
2021年1月20日，美國Brian H. Kushner團隊于Journal of Clinical Oncology上發表了一篇題為Survival Impact of Anti-GD2 Antibody Response in a Phase II Ganglioside Vaccine Trial Among Patients With High-Risk Neuroblastoma With Prior Disease Progression的文章。該團隊研發了一種治療NB的GD2/GD3二價疫苗，既往的I期臨床試驗發現，GD2/GD3 疫苗能提高有疾病進展史的高危患者的長期存活率，并且安全性良好，此次文章進一步披露了此GD2/GD3疫苗的II期臨床研究資料。
本研究最終招募了102例處于緩解期的，既往發生過疾病進展的NB高危患者。其中7%患者年齡小于18個月；93%的患者有骨髓或骨轉移，5%的患者有中樞神經系統轉移。入組的受試者既往接受過誘導化療、二線治療、幹細胞移植的清髓治療、抗GD2單克隆抗體免疫治療以及一些挽救治療。63%、21%、16%的患者分别有1次、2次、3~6次既往疾病進展史，其中82%的患者在最後一次進展前接受了抗GD2單抗治療。
本研究入組的受試者需要在一年時間内接種7次 GD2/GD3 疫苗。第6周開始外加口服 β-葡聚糖。随後，研究者對這些受試者進行了為期6年的随訪。本研究的主要終點為完成第4劑疫苗接種後（第8周）的無進展生存期（progression-free survival, PFS）；次要終點為抗GD2/GD3抗體反應及其與PFS以及生存期（overall survival, OS）的相關性。
本研究的中位随訪時間為3.4年。使用聯合疫苗6個月時，PFS率為76.5% ± 4.2%，OS率為99% ± 1.0%；2年後，PFS率為45.3% ± 5.0%，OS 率為88.4% ± 3.3%；5年的PFS率為32.2% ± 6.4%，OS率為70.7% ± 6.7%。亞組分析發現，本次研究入組前隻有一次疾病進展的患者的PFS和OS，都優于那些有過多次疾病進展的患者。而對于那些接受本次研究治療前使用單克隆抗體沒有出現進展患者來說，其PFS優于那些既往單克隆抗體治療失敗的患者，但是兩者間OS沒有顯著差異。需要注意的是，疫苗治療對于那些入組前最後一次進展後挽救治療的響應時間大于等于12個月的患者，有較好的生存預後。
患者接受疫苗治療後的生存曲線：所有患者的PFS和OS (A)；本次研究治療前曾有一次進展和多次進展患者的PFS (B) 和OS (C)；既往使用抗GD2單克隆抗體沒有進展和單抗治療失敗的患者的PFS (D) 和OS (E)；入組前最後一次疾病進展後挽救治療的響應時間≥12個月和＜12個月的患者的PFS (F) 和OS (G)。
抗GD2-IgM和抗GD3-IgG1出現較早，滴度在第6周口服β-葡聚糖後顯著增加；抗GD2-IgG1滴度在第6-7劑疫苗後增長到峰值。停止接種疫苗和β-葡聚糖後，IgG能夠長期存在，不過62名接種了全部7劑疫苗的患者體内IgG含量在幾個月内逐漸減弱。亞組分析發現，患者第8周的抗GD2-IgG1含量（150 ng/mL）可以作為生存期的預後因素。之是以選擇這個分界點，是因為體外研究發現這個濃度能夠最大程度誘導ADCC和補體介導的細胞毒性。以上結果說明GD2和 GD3抗原表位存在免疫原性，不僅可以誘導IgM，還可以誘導IgG生成。對于那些被高劑量化療損傷了免疫系統且尚未複原的兒童惡性良性腫瘤患者，依然能産生有效的抗體反應。
聯合疫苗的副作用主要是注射部位疼痛，不良反應均低于3級。發熱均可以使用退燒藥控制在48小時内，所有産生的不良反應在一周内消退，沒有出現長期的副作用。值得注意的是，試驗中并未觀察到抗GD2單抗藥物常伴随的疼痛及其他神經系統不良反應。這可能意味着誘發這類不良反應有一定的抗體濃度門檻值，而疫苗治療與單抗治療在這方面有差異。
疫苗治療中的抗體滴度反應：抗GD2-IgG1滴度 (A)；62名接種了所有7劑疫苗的患者在疫苗接種過程中及結束後的抗GD2-IgG1滴度 (B)；抗GD3-IgG1滴度 (C)；抗GD2-IgM滴度 (D)；疫苗不聯合β-葡聚糖誘導的抗GD2-IgG1滴度 (E)。
β-葡聚糖作為疫苗佐劑，能夠激活免疫細胞上的多個受體。本試驗進一步研究了β-葡聚糖受體dectin-1的三個SNPs。結果發現SNP rs3901533和抗GD2-，GD3-IgG1滴度有關，但是和抗GD2-IgM無關。這表明β-葡聚糖受體可能參與抗體的血清轉化作用，而dectin-1的SNP rs3901533位點可以作為抗體反應的一個生物标志分子。
綜上，該II期臨床研究表明，對于有疾病進展史的高危NB患者，GD2/GD3 疫苗加 β-葡聚糖聯合治療能誘導患者産生持久有效的抗體反應，且安全性良好。GD2/GD3在其他兒童及成人惡性良性腫瘤中也有表達，這也意味着疫苗抗體的治療政策值得進一步的關注和研究。
不過，本研究作為一個單臂單中心研究，可能存在一定的選擇偏差；很多患者在接受疫苗治療前都使用過單克隆抗體藥物，這兩種治療方法之間的關系尚不清楚。未來更嚴格的随機臨床研究可能能夠進一步證明疫苗療法的有效性。
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排版 | 車潔 校對 | uu