近期，多項CAR-T細胞療法在治療實體瘤方面取得實質性進展，通過分析發現，這些CAR-T細胞療法都在原有療法的基礎上進行了改進，使其能夠更加精準的靶向實體惡性良性腫瘤細胞，發揮抗瘤免疫活性。
其中由美國梅奧診所研究人員開發的攜帶溶瘤病毒的CAR-T細胞便是這些進展的代表之一，相關研究結果近期也發表于《Science Translational Medicine》雜志上[1]。
另一項是CAR-T領域的引領者Carl June博士和他的團隊，在《nature medicine》雜志上發表了首個實體瘤臨床試驗結果。他們通過對抗惡性良性腫瘤微環境中的抑制因子TGF-β來使CAR-T發揮治療實體瘤的作用。
CAR-T細胞療法想必大家都很熟悉，其全稱為嵌合抗原受體T細胞療法，首先采集患者自身的T細胞，在體外對其進行改造，使其帶上能特異性瞄準惡性良性腫瘤細胞表面抗原的受體，相當于給T細胞裝上了一個GPS，然後将這些T細胞重新輸注給患者，使其能夠更加精準的狙擊惡性良性腫瘤細胞。
目前，CAR-T細胞療法已經在血液系統惡性良性腫瘤方面取得了良好療效，然而，在實體惡性良性腫瘤治療方面，其療效仍然有待提高。通過科學家們的研究發現，這主要與實體惡性良性腫瘤複雜的惡性良性腫瘤微環境有關，包括惡性良性腫瘤組織本身結構，調節性T細胞與細胞因子以及免疫檢查點等有關[2]。
Science子刊：CAR-T細胞與溶瘤病毒強強聯合
梅奧診所研究人員開發的新型CAR-T細胞療法就針對上述難點進行了攻關，他們将溶瘤病毒負載于CAR-T細胞上，将二者強強聯合，使其更有效地靶向和治療實體癌惡性良性腫瘤。
溶瘤病毒是一種可以感染和分解惡性良性腫瘤細胞的自然産生的病毒，這項研究表明，CAR-T細胞可以将溶瘤病毒傳遞給惡性良性腫瘤。然後，病毒可以滲透到惡性良性腫瘤細胞中，複制并破壞惡性良性腫瘤細胞，并激發強大的免疫反應。
梅奧診所臨床癌症中心基因和病毒治療項目的共同負責人理查德·維爾博士解釋說：“這種方法使惡性良性腫瘤既能被病毒殺死，也能被CAR-T細胞殺死。此外，當病毒被傳遞時，它會将惡性良性腫瘤内部變成一個非常“炎熱”的環境，然後就會看到患者自己的免疫系統（包括輸注的CAR-T細胞）并開始攻擊惡性良性腫瘤細胞。”
既往實體惡性良性腫瘤難以單獨使用CAR-T細胞達到治療目的，而現在這種治療政策解決了以下兩個主要挑戰。
首先，溶瘤病毒可以破壞一些實體惡性良性腫瘤用來避免免疫系統攻擊的分子屏障。
其次，病毒可以侵入癌細胞的核心—這對于僅靠免疫細胞來說幾乎是不可能的，因為其在嘗試的過程中往往會失去攻擊力。
此外，研究人員還發現，這種組合方法還使得CAR-T細胞獲得了針對惡性良性腫瘤的免疫記憶，在未來需要再次治療時可用病毒喚醒CAR-T細胞，進而再次消殺複發或者轉移的惡性良性腫瘤[3]。
目前，該療法已經進行了多項動物實驗，通過靜脈注射該CAR-T細胞用于治療小鼠皮下的膠質瘤以及皮膚黑色素瘤，與未負載病毒的CAR-T細胞相比，負載病毒的CAR-T細胞導緻了惡性良性腫瘤的顯著清除，而不會造成明顯的毒性。此外，在治愈的小鼠中，它對惡性良性腫瘤複發有明顯的預防作用[1]。
圖檔來自文獻[1]
Nature子刊：CAR-T之父新研究克服實體瘤治療障礙
同樣的，由被譽為“CAR-T之父”的Carl June博士和他的團隊開發的新式CAR-T細胞療法也為治療實體瘤重燃了希望。
研究表明[4]，在實體惡性良性腫瘤微環境中存在多種高水準的抑制因子，如轉化生長因子β (TGF-β），其會顯著降低CAR-T細胞的療效。是以他們團隊通過基因編輯手段使得靶向前列腺特異性膜抗原 (PSMA)的CAR-T細胞的相關受體失活，進而能夠抵抗TGF-β的抑制作用，在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中前景可期。
該療法在前期動物實驗取得良好療效的基礎上，進行了Ⅰ期臨床試驗，這項臨床試驗最終有13名mCRPC患者進行了該療法的治療。
結果顯示，新式CAR-T細胞療法是安全有效的，CAR-T細胞在體内能發生擴增并持續存在，能顯著富集至惡性良性腫瘤組織中；此外，在療效評估方面，13名患者中有4人的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥30%，其中一名患者甚至在細胞輸注2周内迅速達到 PSA 水準
圖檔來自文獻4
期待：
CAR-T細胞療法是目前免疫細胞治療的熱點，已經在血液系統惡性惡性良性腫瘤治療中取得巨大突破，然而在實體惡性良性腫瘤上的療效仍待突破。越來越多的研究正針對實體惡性良性腫瘤微環境來攻克CAR-T細胞治療實體瘤的挑戰，以及尋找更加有針對性的惡性良性腫瘤表面抗原，例如科學家嘗試将CAR-T細胞與抑制惡性良性腫瘤微環境的手段結合，以及通過基因編輯手段改造CAR-T細胞，以提高其抗惡性良性腫瘤活性等，讓人們看到CAR-T免疫細胞攻克癌症的更多可能性。
參考文獻：
[1] Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 2022;14(640):eabn2231.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417192/
[2] Zhao, Z., Xiao, X., Saw, P. E., Wu, W., Huang, H., Chen, J., & Nie, Y. (2019). Chimeric antigen receptor T cells in solid tumors: a war against the tumor microenvironment. Science China Life Sciences.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883066/
[3] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220413141538.htm
[4] Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial [published online ahead of print, 2022 Mar 21]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01726-1.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314843/
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