肺癌患者楊大哥确診後，醫生推薦他接受免疫治療。可在醫生解釋和網絡搜尋後，他仍不能完全了解免疫治療是什麼，反而還聽說如果自己的惡性良性腫瘤是“冷”惡性良性腫瘤，效果并不好，讓他更加一頭霧水。
今天我們就來詳細聊聊“冷惡性良性腫瘤”和“熱惡性良性腫瘤”，為像楊大哥一樣的患者夥伴們解惑！
什麼是“冷/熱”惡性良性腫瘤？
小編查閱資料後，發現沒有明确冷/熱惡性良性腫瘤的定義。其實，這裡的“冷”和“熱”指的是惡性良性腫瘤微環境的狀态。為了更好的了解這個概念，需簡單了解一下惡性良性腫瘤免疫。
惡性良性腫瘤免疫
通常情況下，人體的免疫細胞對體外細菌、體外病毒、癌細胞等異常組織有殺傷和記憶的能力，能夠自動追蹤并清除這些異物。但是癌細胞非常“狡猾”，能通過各種方式躲避免疫細胞的攻擊，針對此，科學家利用免疫檢查點抑制劑（ICIs，一種免疫治療）重建免疫細胞對癌細胞的殺傷能力。
在此基礎上，就引入了冷惡性良性腫瘤和熱惡性良性腫瘤，可簡單的做如下區分。
冷惡性良性腫瘤：惡性良性腫瘤微環境中免疫細胞少，或免疫細胞難以滲透。
熱惡性良性腫瘤：惡性良性腫瘤微環境中有很多如T淋巴細胞等的抗惡性良性腫瘤免疫細胞浸潤。
冷惡性良性腫瘤對治療有何影響？
如上所述，冷惡性良性腫瘤周圍免疫細胞較少或呈惰性，即對惡性良性腫瘤“不感興趣”。相反，熱惡性良性腫瘤周圍的免疫細胞更興奮。
在免疫治療時，熱惡性良性腫瘤周圍的免疫細胞向惡性良性腫瘤浸潤，開始殺傷惡性良性腫瘤細胞；而冷惡性良性腫瘤周圍或存在較少免疫細胞或因免疫細胞的惰性，并不能成功調動其殺惡性良性腫瘤作用。
宏觀角度看，冷惡性良性腫瘤的免疫治療效果遠不如熱惡性良性腫瘤。
如何判斷冷惡性良性腫瘤還是熱惡性良性腫瘤？
目前臨床上尚未明确冷熱惡性良性腫瘤的鑒别，但有研究通過PD-L1表達和惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）将實體瘤分為4惡性良性腫瘤類型，分别是TMIT I~IV。
從理論上來看，TMIT II和IV型這兩種惡性良性腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑的有效率可能較低，而熱惡性良性腫瘤中TMIT I型具有較高的PD-L1表達，更能響應PD-1/PD-L1治療。
研究對14種惡性良性腫瘤進行了分型的對比，發現不同惡性良性腫瘤的這4種分型占比不同。但共通點是，14種惡性良性腫瘤中有8種（肺鱗癌、肺腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、胃癌和皮膚黑色素瘤）的I型與新抗原增加相關。總而言之，TMIT I型更可能從抗PD-1/PD-L1治療中獲益。
冷惡性良性腫瘤可以變成熱惡性良性腫瘤嗎？
将惡性良性腫瘤從“冷”變“熱”是科學家們一直在探索的，也有很多進展和突破。免疫反應本質是抗原引起的有發熱症狀的發炎反應，那麼将冷惡性良性腫瘤變熱也就是要提高惡性良性腫瘤免疫發炎反應。
目前常見的放化療聯合免疫治療能提高免疫檢查點抑制劑的治療效果，從原理上看也是将惡性良性腫瘤從“冷”變“熱”的途徑。
許多患者對放療和化療有一定的誤解，認為放化療在殺傷惡性良性腫瘤細胞的同時，也損傷了正常細胞，降低了體内的免疫反應。實際上，一些化療藥物和放療能一定程度上激活惡性良性腫瘤周圍的抗惡性良性腫瘤免疫反應細胞，并發揮針對惡性良性腫瘤的發炎反應。
另外，研究人員還從以下8個方面改變冷惡性良性腫瘤的免疫狀态：
使用增加惡性良性腫瘤抗原表位的疫苗，來刺激免疫反應；
對各種免疫反應因子進行幹預；
使用白介素-15等刺激細胞來殺滅效應T細胞；
通過表關遺傳調節藥物等誘導細胞殺滅效應T細胞在惡性良性腫瘤周圍的募集；
破壞惡性良性腫瘤對免疫的耐受性；
使用微衛星不穩定劑-MLH1抑制劑等誘導免疫原性；
放化療等誘導細胞死亡釋放；
利用溶瘤病毒等輔助免疫反應。
這些方法雖然聽起來比較深奧，但已經逐漸應用到臨床治療，也有很多惡性良性腫瘤患者從免疫治療中獲益。相信随着醫學的發展，越來越多像楊大哥一樣的患者都能在惡性良性腫瘤治療後長期生存。
參考文獻
[1]Yang Z, et al. Fighting Immune Cold and Reprogramming Immunosuppressive Tumor Microenvironment with Red Blood Cell Membrane-Camouflaged Nanobullets. ACS Nano. 2020 Nov 9.
[2] Fucikova J, et al. Immunological control of ovarian carcinoma by chemotherapy and targeted anticancer agents. Trends Cancer. 2022 Feb 15:S2405-8033(22)00017-6.