圖檔: 千圖網/Pexels | 撰稿: 醫伴旅内容團隊
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在過去的二十年中，國内外已有近10種藥物獲批用于治療慢性粒細胞白血病，包括伊馬替尼、達沙替尼（Dasatinib）、尼羅替尼（Nilotinib）、博舒替尼（Bosutinib）和帕納替尼（Ponatinib）等。患者的選擇性多了，但問題也随之而來: 以患者為中心的生存益處真的有所改善嗎？如何優化藥物序貫政策？哪種一線和二線藥物效果最好？本文對目前用于臨床治療 CML 的幾種藥物的療效及安全性等進行了綜述分析。希望對臨床治療CML的藥物選擇提供一定的參考價值。
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慢性粒細胞白血病及其發病機制
慢性粒細胞白血病（CML）是一種克隆性多能造血幹細胞增生惡性疾病。CML 在國内的發病率為0.36/10000，多發于中年人，男女比例為16∶1。其病程一般分為：慢性期（CP）、加速期（AP）和急變期（BP）。目前國内外學者認為其主要發病機制為9号染色體長臂（9q34）上的 Abl 基因與 22 号染色體長臂（22q11）上的 Bcr基因互相異位，形成了短于正常的 22 号染色體，即 t（9；22）q（34；11），稱為費城染色體（Ph）。該異常染色體上的Bcr-Abl 融合基因是緻病的分子基礎，該基因的編碼産物具有較強的酪氨酸激酶活性，使大量底物磷酸化，激活下遊信号通路，幹擾造血幹細胞一系列的細胞增生、凋亡及黏附信号，導緻血細胞過度增殖、凋亡受阻及不成熟細胞提前釋放至外周血，進而引起CML的發生[1]。
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慢性粒細胞白血病的治療方案
CML患者在給予化療、幹擾素α治療和異基因幹細胞移植等傳統治療後大多能夠得到緩解，但很少能獲得主要分子學緩解（MMR）。2001年首次報道了針對 CML 分子發病機制的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）——甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），将 CML 的治療帶入了分子靶向治療階段。目前，治療CML 的首選藥物是酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。已經上市的治療CML-CP的一線藥物有伊馬替尼、達沙替尼（Dasatinib）、尼羅替尼（Nilotinib）、博舒替尼（Bosutinib）和帕納替尼（Ponatinib），其中伊馬替尼及第二代 TKIs，主要用于初始階段患者的治療。2012年，美國FDA準許了博舒替尼等用于難治性CML患者[2]。
1、伊馬替尼一線治療CML
伊馬替尼是苯胺嘧啶類 Bcr-Abl TKI。2001年美國FDA準許伊馬替尼用于治療幹擾素α治療失敗後處于CP和BP的CML 的患者，它是第一個被準許用于治療CML的TKI。2002年12月伊馬替尼被準許作為CML初治患者的一線治療藥物，它能阻斷磷酸腺苷（ATP）與Bcr-Abl酪氨酸激酶催化中心位點的結合，競争性抑制Bcr-Abl自身磷酸化和底物磷酸化，即在信号轉導途徑的水準上，達到抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡的目的，起到治療CML的作用。
1.1 标準劑量
伊馬替尼作為治療 CML-CP 的一線藥物，成人推薦劑量為400 mg/d 。在第二代TKIs出現前，對于使用标準劑量伊馬替尼治療失敗的 CML-CP 患者，臨床上通過提高伊馬替尼劑量到600 mg或800mg，使患者的病情得到緩解。尤其是細胞遺傳學緩解失敗患者增大劑量後能獲得較高的完全細胞遺傳學緩解（CCyR），但毒性也出現相應的增加。兒童推薦劑量為300mg/m2，最大使用劑量為400mg。伊馬替尼有時會引起腸胃發炎。服用伊馬替尼時應當與食物和一大杯水一起服用，以減少胃腸道不良反應。
1.2有效性及安全性
在IRIS（International Randomized Study of Interferon and STI571）試驗中，伊馬替尼确立了作為初始治療CML的“黃金标準”。1106例未接受過治療的CML-CP患者随機接受幹擾素α和低劑量的阿糖胞苷（IFN-α/Ara-C）的組合治療或者單獨400mg/d 劑量的伊馬替尼治療。19個月後，發現伊馬替尼的治療效果要明顯比IFN-α/Ara-C組合的治療效果好，伊馬替尼治療組CCyR率達到76.2％，而IFN-α/Ara-C治療組CCy R率隻有14.5％（P＜0.001）。伊馬替尼治療組的患者，隻有14.3％因治療失敗或者副作用過大而停止繼續治療或轉向其他治療，而使用IFN-α/Ara-C 組合治療的患者，有 89.2％的患者因治療失敗或者副作用過大，而停止繼續治療轉向伊馬替尼治療[3]。
另有臨床試驗研究了伊馬替尼的标準劑量和高劑量的治療效果。該項研究選擇了476例患者，拟進行對藥物的優化和選擇性研究。在最初6個月裡，高劑量伊馬替尼使用組的CCyR率和MMR率要明顯比标準劑量組的好；然而，12個月後，兩組的CCyR率和MMR率無明顯差異。同樣地，在德國的一項CML的Ⅳ期臨床試驗中也表現出相同的情況，使用伊馬替尼12個月後，高劑量（800 mg）伊馬替尼的臨床優勢較标準劑量（400 mg）也不再明顯。
這些結果表明：在第二代TKI出現前，高劑量的伊馬替尼在CML初治中可能有一定的效果。盡管高劑量伊馬替尼的副作用發生率增加了，但是适當地跟蹤和處理副作用，或許能在一定程度上確定急需使用高劑量伊馬替尼治療的患者的安全。
1.4 藥物禁忌
對該藥物過敏者禁用該藥，孕婦應避免使用該藥。心力衰竭、嗜酸性心肌炎患者使用該藥時應監控該藥物。
2 、達沙替尼——第二代TKI藥物問世
達沙替尼是第一個用于 Bcr-Abl 耐藥的第二代 TKI，屬于噻唑羧酰胺類藥物，它可以與活化或非活化狀态下的 Bcr-Abl融合基因的 ATP 結合位點結合，抑制蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使Ph（+）細胞的增生受到抑制或者凋亡。其體外抑制活性是伊馬替尼的300多倍，它可抑制大部分對伊馬替尼耐藥的 Bcr-Abl 變異，但是對T315I變異、F317V/L變異，及臨床上一些罕見的變異無效，如T315A、V299L等[5]。
2.1 标準劑量
由于達沙替尼的半衰期較短，最初被準許的使用劑量為每天2次。然而臨床研究發現，每天1次的劑量有助于減輕藥物的毒性，尤其是體液潴留及骨髓抑制，同時治療效果幾乎不變。達沙替尼作為治療CML-CP的成人推薦劑量為100mg/d；對于效果不顯著的患者，劑量也可增加到140mg/d；對于晚期的CML使用劑量為140mg/d。達沙替尼采用口服形式給藥，用藥期間禁忌葡萄柚汁類食物。
2.2有效性及安全性
達沙替尼于2006年經美國FDA準許用于治療不能耐受伊馬替尼或對伊馬替尼耐藥的CML-CP、AP和BP患者。經過不同的單一藥物随機試驗表明，達沙替尼能使患者獲得更好的CCyR和MMR。在一項活性研究試驗中，對比了達沙替尼每天2次、每次70mg的劑量，與800 mg 高劑量伊馬替尼療法對150名CML-AP患者（對伊馬替尼耐藥）的療效。經過6年的臨床試驗，發現達沙替尼的療效明顯優于伊馬替尼。
在一項Ⅲ期臨床試驗中，對519例新确診的CML-CP患者進行了達沙替尼100 mg/d的劑量與伊馬替尼400mg/d劑量的療效對比研究。12個月後的臨床資料顯示達沙替尼的治療效果明顯優于伊馬替尼[CCyR率（77％vs. 66％，P＜0.007），MMR率（46％vs. 28％，P＜0.0001）]。在安全性方面，兩者都出現一定程度的骨髓抑制和胸膜積液，但是在其他副作用方面，達沙替尼的發生率要比伊馬替尼低，如肌痙攣、骨髓抑制、胃腸道出血等。最近報道的一份為期 2年的臨床資料顯示，達沙替尼和伊馬替尼有着相似的CCyR率（86％vs82％）。但是，達沙替尼表現出更深層次的MMR率（17％vs. 8％）。使用達沙替尼的患者，治療效果也較伊馬替尼起效快，而且病情從CP轉化為AP和BP的轉化率也較伊馬替尼慢。另一份36個月的臨床資料顯示，達沙替尼的CCyR 率和MMR率分别為78％和76％，而伊馬替尼的CCyR率和MMR率分别為58％和44％。
2.3 藥物禁忌
對該藥物過敏者禁用該藥，應避免與抗血小闆藥物合用。
3 博舒替尼——第二代 TKI 抑制劑
博舒替尼是第二代 TKI 抑制劑。它能抑制除T315I和V299L突變的大多數對伊馬替尼耐藥的Bcr-Abl突變。
3.1 标準劑量
博舒替尼于2012年經美國 FDA 準許用于對先前治療已産生耐藥或者耐受的 CML 患者。成人推薦劑量為每日1次、每次500mg。對于耐藥嚴重的患者，劑量可适當增加到600mg/d。博舒替尼片采用口服給藥。
3.2有效性及安全性
在最近報道的一項關于博舒替尼Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，向288 例對伊馬替尼不耐受（n＝88）或産生耐藥（n＝200）的CML-CP 患者給予博舒替尼治療方案。2年後，53％的患者獲得MCyR，41％的患者獲得CCyR，2年無進展生存期和總生存期分别為79％和92％。對118名伊馬替尼、尼羅替尼和達沙替尼治療都失敗的CML患者使用博舒替尼治療28.5個月後，有32％的患者獲得MCyR，24％的患者獲得CCy R。博舒替尼對在使用達沙替尼和尼羅替尼治療後引起的多種 Abl 突變也同樣有效[6]。在一項Ⅲ期臨床試驗中，對新确診的502例CML-CP患者進行了臨床試驗，博舒替尼的劑量為500mg/d（n＝250），對照品伊馬替尼的劑量為400mg/d（n＝252）。12個月後，兩者的 CCy R 率比較接近（70％vs.68％）；然而，博舒替尼的MMR率達到41％，而伊馬替尼為27％；而且，使用博舒替尼治療的患者病情轉化為AP或者BP的轉化率比伊馬替尼小（2％vs4％）[7]。
3.3 藥物禁忌
對本品過敏者應禁用該藥。孕婦及哺乳期婦女應避免使用該藥。
伊馬替尼、達沙替尼及博舒替尼優劣勢對比
以Bcr-Abl融合基因為靶标的TKIs在治療CML方面取得了巨大的成功。但是在藥物治療過程中不可避免地會産生耐藥突變，而且均有不同程度的毒副作用。第一代TKI代表性藥物伊馬替尼對未使用過其他 TKIs 治療的初始患者有很好的療效，但是患者用藥後很容易發生 Bcr-Abl 基因突變，進而不耐受或者耐藥。第二代 TKIs 達沙替尼、博舒替尼對大部分 Bcr-Abl 基因突變有效，對伊馬替尼不耐受或者耐藥的患者有較好的治療效果，但是均對T315I突變無效。另外，非酪氨酸激酶抑制劑高三尖杉酯堿主要用于難治性CML患者。是以，在臨床治療中，應根據患者病情的發展階段，用藥、耐藥情況及藥物本身的療效和毒副作用等綜合評估，合理選擇藥物進行治療，充分發揮藥物療效和提高藥物使用安全性。
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慢性粒細胞白血病CML治療前景
目前認為，異基因造血幹細胞移植（HSCT ）仍然是唯一可能治愈 CML的方法。由于CML患者以老年人群為主，且常有伴随疾病。使得HSCT在CML中的應用帶來一定的局限性。随着人們對惡性良性腫瘤異常甲基化狀态認識的加深，對CML發病機制的進一步研究，以及二代測序技術對CML潛在靶點的探索，新型藥物的臨床研究不斷湧現，相信在不遠的将來，CML患者的療效和生存期一定會有顯著的提高。
參考文獻
[1]羅詠梅, 鄭筠. 慢性粒細胞白血病臨床治療藥物選擇[J]. 中國藥房, 2014(34):3239-3243.
[2] Shami PJ. How to choose frontline therapy for chronic my-elogenous leukemia：so many drugs，not so many patients[J]. J Natl Compr Canc Netw，2012，10（1）：112.
[3] Marin D.Initial choice of therapy among plenty for newlydiagnosed chronic myeloid leukemia[J]. Hematol Am SocHematol Educ Program，2012（1）：115.
[4] Druker BJ，Talpaz M，Resta DJ，et al. Efficacy and safe-ty of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinasein chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med，2001，344（14）：1 031.
[5 ] Kantarjian HM，Larson RA，Guilhot F，et al. Efficacy ofimatinib dose escalation in patients with chronic myeloidleukemia in chronic phase[J]. Cancer，2009，115（3）：551.
[6] O’Brien SG，Guilhot F，Larson RA，et al. Imatinib com-pared with interferon and low-dose cytarabine for newlydiagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia[J]. NEngl J Med，2003，348（11）：994.
[7] de Lavallade H，Apperley JF，Khorashad JS，et al. Ima-tinib for newly diagnosed patients with chronic myeloidleukemia：incidence of sustained responses in an inten-tion-to-treat analysis[J]. J Clin Oncol，2008，26（20）：3 358.