突發耳聾竟是隐球菌性腦膜炎！｜病例分享

隐球菌性腦膜炎主要由新型隐球菌和C.gattii引起，是中樞神經系統（CNS）最常見的機會性真菌病，死亡率相對較高。隐球菌性腦膜炎最常見的表現是頭痛，其次是惡心、嘔吐、意識障礙、腦膜體征和顱神經損傷。感音神經性聽力損失（SNHL）通常是雙側的，是隐球菌性腦膜炎的一種并發症，發病率為27.0%至30.8%。今天一起學習一例以突發性耳聾為首發症狀的隐球菌性腦膜炎。

男性，52歲，突發左側聽力喪失17天

男性，52歲，中國海南人，主訴左側聽力突然喪失17天，伴有持續性吱吱聲，并伴有持續數分鐘的嚴重反複旋轉性眩暈發作，伴有原因不明的惡心和嘔吐。沒有相關的頭痛、耳痛或耳分泌物病史。既往患有10年慢性乙型肝炎和2年糖尿病，既沒有正常抗病毒治療，也沒有血糖控制治療。

體格檢查：生命體征正常。沒有腦膜刺激征。未觀察到自發性眼球震顫。Dix-Hallpike動作和仰卧側滾試驗沒有特征性結果。

輔助檢查：頭顱磁共振成像（MRI）：未發現明顯的病理變化。

耳鏡檢查未發現異常。

純音測聽：左側重度SNHL，在0.5、1、2和4kHz的頻率下門檻值超過120dB HL，右側中度SNHL，純音平均值（PTA）為50dB HL。用單音節國語單詞進行的語音聽力測試顯示，右耳70dB HL時，語音識别門檻值（SRT）為40dB HL，文字識别分數（WRS）為100%，而左耳即使100dB HL時，語音識别門檻值（SRT）為0%。雙側鼓室圖形态為As型。畸變産物耳聲發射（DPOAE）再次證明雙側聽力受損。在99dB nHL下，雙耳均無點選誘發電位（ABR）。

實驗室檢查：天冬氨酸轉氨酶（AST）64U/L，總膽紅素30.41μmol/L，白蛋白37g/L，提示輕度肝功能不全。血清學檢測顯示HBsAg、HBeAg和抗HBc顯著升高，HBV DNA升高1.99×107copies/ml。空腹血糖（FPG）8.50mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）9.1%。餘未見異常。

綜上所述，該患者最初診斷為左側突發性感音神經性耳聾（SSNHL），右側SNHL，并伴有糖尿病和慢性乙型肝炎。

考慮到其血糖失控，最初采用鼓室内皮質類固醇治療。根據中國耳鼻咽喉頭頸外科學會準許的指南，還使用了血管活性藥物，如前列腺素E1和銀杏葉提取物，以及纖溶劑巴曲酶，試圖挽救患者的聽力。前庭抑制藥物用于緩解患者的眩暈症狀。使用适當的胰島素治療來控制患者的高血糖，使用長效甘精胰島素（從14U開始，每日睡前一次）來維持基礎胰島素水準，并使用速效門冬氨酸胰島素（從10U開始，每日三餐前）來模拟進餐後胰島素的生理峰值。監測每日空腹和餐後2小時的血糖水準，以幫助調整胰島素劑量。恩替他韋（0.5毫克，每晚一次）聯合免疫調節藥物，胸腺法新（1.6毫克，每日一次）用于抑制HBV DNA。

令人驚訝的是，入院之後，患者開始主訴間歇性頭痛，在接下來的幾天裡逐漸加重。患者開始出現頸部僵硬，Kernig’s and Brudzinski’s征呈陽性。立即行頭顱MRI掃描僅顯示雙側額葉内有輕微缺血信号。行腰椎穿刺，腦脊液無色透明，白細胞230×106/L，蛋白0.72g/L，葡萄糖1.37mmol/L，壓力超過330mmH2O，這些都有力地支援了腦膜炎的診斷。腦脊液沉積物的印墨染色呈陽性。随後的微生物培養進一步證明了由新型隐球菌引起的傳染性腦膜炎。抗真菌藥敏試驗顯示，該菌株對兩性黴素、氟胞嘧啶、氟康唑和伏立康唑敏感。

立即給予充分的三聯抗真菌治療。根據抗真菌藥敏試驗結果，采用靜脈應用氟康唑，每天400mg，療程9周。在治療的第4天，額外靜脈應用兩性黴素B8周，從每天5毫克開始，以10毫克的速度增加到每天130毫克，然後減量到每天50毫克，以維持足夠的血藥濃度。在過去兩周内，每天補充4克輔助口服氟胞嘧啶。大約每10天進行一次腰椎穿刺以評估抗真菌效果。采用20%甘露醇作為脫水劑，降低顱内壓。

不良事件，如繼發性細菌感染、代謝性酸中毒、低鉀血症、轉氨酶水準升高、高肌酐血症和貧血，是由于兩性黴素B劑量增加引起的，通過減少兩性黴素B劑量加上适當的鉀補充劑、抗菌和碳酸氫鹽治療逐漸緩解。

最後，頭痛終于好了，但仍有間歇性頭暈。腦膜征狀轉為陰性。腰椎穿刺顯示腦脊液白細胞計數、蛋白和葡萄糖水準均趨于正常，而腦脊液開放壓已降至正常。微生物培養進一步證明無隐球菌。然而，純音測聽顯示雙側聽力門檻值沒有顯著改善。

經過71天的療程治療後，患者已出院。需要服用氟康唑（每日200毫克）半年，長期應用胰島素和恩替卡韋。經過兩年的随訪，雖然患者的聽力沒有改善，但隐球菌病沒有複發。

讨論

隐球菌性腦膜炎的診斷可能很困難，而且通常由于其非特異性的臨床特征而延誤診斷。在這個病例中，病人的隐匿性表現使得診斷更加困難。患者無發熱，僅訴左側突然失聰，伴有耳鳴和頭暈，入院時沒有任何精神改變或腦膜體征，這誤導了對SSNHL的最初誤診。

另一個誤導因素是頭顱MRI上的非特異性表現。文獻中已報道的與隐球菌性腦膜炎相關的頭顱MRI表現，包括軟腦膜增強、腦梗死、腦積水、隐球菌瘤、擴張的Virchow-Robin（VR）腔或假性囊腫、“dirty CSF” 征和腦膿腫。在本例患者中，頭顱MRI僅顯示雙側額葉輕度腔隙性梗死，這不足以作為預測隐球菌性腦膜炎的證據。

對伴有聽力損失的成人隐球菌性腦膜炎病例進行了系統回顧。在1970年至2020年期間，共确定了22份合格病例報告。文獻中很少報道SSNHL是隐球菌性腦膜炎的一種表現，通常為雙側突然發作，嚴重程度從輕微到嚴重不等。大多數已發表的病例免疫功能低下。9例報告的主要為艾滋病毒感染。其他疾病包括特發性CD4淋巴細胞減少症、慢性淋巴細胞白血病、腎移植和糖尿病。新型隐球菌是納入報告中确定的主要病原體。與該病例一緻，兩性黴素B、氟胞嘧啶和氟康唑是使用的三種一線抗真菌藥物，通常是聯合使用。近一半的病例聽力得到改善。然而，有7例患者在治療過程中病情惡化，最終死亡，這表明隐球菌性腦膜炎的死亡率很高。

本研究中患者入院時僅主訴左側聽力下降，但随後的聽力檢查證明也有中度右側聽力下降。有兩種假設可以解釋這種不一緻的情況。右耳聽力受損可能是一種先天性疾病，或者與左耳的嚴重聽力損失相比是不敏感的。先前報道的組織病理學顯示，Corti器官中的螺旋神經節神經元和耳蝸纖維嚴重破壞，感覺毛細胞正常，這與隐球菌性腦膜炎中的SNHL有關。隐球菌感染耳蝸的途徑可能是血液傳播或腦膜直接浸潤。聽力損失的預後似乎是不可預測的，盡管在幾項研究中報告了不同程度的聽力恢複。在本病例中，2年的随訪重複測聽顯示持續性雙側聽力損失。與不可逆性聽力損傷相比，前庭功能障礙較輕，治療後完全緩解，這與之前關于前庭神經抵抗隐球菌侵襲的報道一緻。

潛在的糖尿病和慢性乙型肝炎使該患者容易患隐球菌病，盡管HIV血清呈陰性。

糖尿病已被确認為隐球菌病發病率和死亡率的獨立因素。一項回顧性研究報告稱，在中國，近2/3的糖尿病患者在感染隐球菌之前有未經治療或控制不佳的高血糖。與此一緻，該患者有兩年的糖尿病病史，沒有任何适當的治療。患者富含葡萄糖的血液成為隐球菌生長的絕佳培養基。高血糖會損害中性粒細胞的趨化性、吞噬功能，導緻細胞介導的免疫缺陷，這對宿主對隐球菌感染的反應至關重要。

乙型肝炎病毒（HBV）也被報道為隐球菌感染的易感因素，約占37.8%，而肝硬化和HBV DNA>103copies/ml提示預後不良。10年未經治療的慢性乙型肝炎病史，加上入院時HBV DNA>107copies/ml，使該患者更容易感染隐球菌。與糖尿病一樣，HBV感染也會破壞細胞介導的免疫，阻礙通過宿主防禦根除隐球菌。

隐球菌治療的臨床實踐指南建議，使用兩性黴素B（每天0.7-1.0毫克）加氟胞嘧啶（每天100毫克）進行為期4周的誘導治療，使用氟康唑（每天400毫克）進行為期8周的鞏固治療，并使用氟康唑（每天200毫克）進行為期6-12個月的維持治療。兩性黴素B脂質體（每日3-4mg/kg）可作為兩性黴素B不耐受的替代方案。為了減輕腎毒性，本例65公斤的患者改為服用兩性黴素B脂質體，從每天5毫克開始，6周後逐漸達到每天120毫克。由于伴随劑量相關的不良事件，兩性黴素B脂質體的劑量在接下來的兩周内降至每天50毫克。考慮到不良事件發生率低、對腦脊液滲透性好、成本低廉且易于獲得，本例中氟康唑（每日400毫克）替代氟尿嘧啶的治療，為期9周。口服氟胞嘧啶（每日4克）2個月，外加口服氟康唑（每日200毫克）6個月，用于維持治療。繼發性細菌感染、代謝性酸中毒、低鉀血症等不良事件可緻人死亡。幸運的是，在及時和适當的支援治療下，目前患者終于活了下來并恢複了健康。

綜上所述，當隐球菌性腦膜炎以突發性聽力喪失或前庭功能障礙就診于耳鼻喉科時，容易被誤診。雖然隐球菌性腦膜炎通常出現在HIV陽性患者中，但其他免疫損害模式（包括糖尿病和病毒性肝炎）的患者仍然易受感染。在類固醇治療前，患有可能導緻免疫抑制的潛在疾病的突發性聽力損失患者應與隐球菌性腦膜炎進行鑒别。及時的殺菌方案和适當的支援治療對于良好的預後至關重要。

醫脈通編譯自：Zhu Y, Zhao Z, Dong C, Jiang H. Cryptococcal meningitis presented as sudden hearing loss: A case study. J Mycol Med. 2021 Mar;31(1):101084. doi: 10.1016/j.mycmed.2020.101084. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33276295.