來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品
作者丨魏笑
編輯丨徐旭
圖檔丨圖蟲
4月13日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命聯合中心鄧宏魁研究團隊在國際學術期刊Nature雜志線上發表了題為“Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”的研究論文，首次在國際上報道了使用化學小分子誘導人成體細胞轉變為多潛能幹細胞這一突破性研究成果。
值得注意的是，運用化學小分子重程式設計細胞命運（化學重程式設計），是繼“細胞核移植”和“轉錄因子誘導”之後新一代由大陸自主研發的人多潛能幹細胞制備技術，為大陸幹細胞和再生醫學的發展解決了底層技術上的“瓶頸”問題。
對此，北科生物董事長胡隽源博士向21世紀經濟報道記者指出，“這是國際上首次運用化學小分子重程式設計誘導出CiPS細胞，采用更簡單的方法将體細胞制備成種子細胞，技術更加安全，易于操作，确實為細胞治療、疾病模型研究、新藥研發等提供了新的平台和新的可能。”
幹細胞療法是指利用幹細胞或幹細胞衍生的細胞，以特殊技術移植到體内，取代或修複病人受損的細胞、組織或器官。多能幹細胞可在體外無限擴增，并能分化為所有三個胚層的細胞，成為細胞療法最适合的細胞來源。是以多能幹細胞被探索用于各種疾病和損傷的細胞治療（如帕金森，脊髓損傷、年齡相關黃斑變性等）。
幹細胞療法因其光明治療前景被Science列為1999年十大科學成就之首，随後在2006年，日本京都大學教授山中伸彌首次通過基因技術得到了誘導性多能幹細胞，是以獲得了2012年諾貝爾獎。
“十年磨一劍”
據悉，多潛能幹細胞具有無限增殖的特性和分化成生物體所有功能細胞類型的能力，這些特質使其在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等領域具有廣泛的應用價值，是再生醫學領域最為關鍵的“種子細胞”。
然而在哺乳動物自然發育過程中，多潛能幹細胞隻短暫存在于胚胎發育的早期階段，随後便會分化為構成生物體的各種類型的成體細胞，喪失其“種子細胞”的特性。如何逆轉這一自然發育過程，使高度分化的成體細胞重新獲得類似胚胎發育早期的多潛能狀态，一直是幹細胞與再生醫學領域最重要的科學問題之一。
值得關注的是，“誘導多潛能幹細胞技術”可逆轉這一自然發育過程。科學家研究發現，利用“細胞核移植”和“導入外源基因”的方法，可以誘導成體細胞回到胚胎發育早期狀态。這兩項技術于2012年榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。iPS技術的建立，打破了傳統胚胎幹細胞的倫理限制，為建構病人自體特異性幹細胞系提供了全新的方法，大大加速了幹細胞臨床應用的程序。近年來，已開展了針對帕金森、糖尿病和癌症等多種重點疾病的細胞治療臨床試驗。
上世紀60年代，英國科學家John Gurdon在爪蟾中開發了細胞核移植技術，1997年Ian Wilmut團隊利用該技術制備了克隆羊多莉，證明了哺乳動物高度分化的體細胞也可以被逆轉為早期胚胎的初始狀态，并獲得了發育為整個動物個體的能力。
2006年，日大學學家山中伸彌報道了使用轉基因的方式可以将小鼠成體細胞重程式設計為多潛能幹細胞，稱為誘導多潛能幹細胞（induced pluripotent stem cell，iPS細胞）。細胞核移植和導入外源基因的方法，證明了哺乳動物體細胞可以通過重程式設計逆轉為胚胎發育早期狀态，重新獲得“多潛能性”。目前細胞治療的技術體系都由國外主導。
此次，繼“細胞核移植”和“轉錄因子誘導”之後，中國科學家提出了一種全新的誘導人多能幹細胞制備技術：化學重程式設計。
鄧宏魁教授介紹，這項工作可謂“十年磨一劍”的結晶。長期以來，鄧宏魁團隊一直緻力于開發調控細胞命運的新方法和建立制備幹細胞的底層技術。2013年，鄧宏魁團隊在Science雜志發表了一項原創性的研究成果，即不依賴卵母細胞和轉錄因子等細胞内源物質，僅使用外源性化學小分子就可以逆轉細胞命運，将小鼠體細胞重程式設計為多潛能幹細胞（chemically induced pluripotent stem cells, CiPS細胞）。
但要實作從小鼠到人體細胞的轉變，并非易事。因人類成體細胞特性和穩态調控的複雜性遠高于小鼠成體細胞，在表觀遺傳層面上存在重重障礙，嚴重限制了在人類成體細胞中激發細胞可塑性的可能。但鄧宏魁團隊受到蝾螈等低等動物肢體再生的啟發，通過建立一個可塑的中間狀态實作了突破。
據悉，蝾螈在受到外界損傷後，其體細胞會自發的改變本身的特性，進而通過去分化獲得一定的可塑性，借助這一可塑的中間狀态實作肢體的再生。沿着這一思路，研究團隊進行了大量化學小分子的篩選群組合，最終發現高度分化的人成體細胞在特定的化學小分子組合的作用下，同樣可以發生類似去分化的現象，獲得具有一定可塑性的中間狀态。在此基礎上，研究團隊最終實作了人CiPS細胞的成功誘導。
該研究還進一步描述了化學重程式設計誘導人CiPS細胞的獨特分子機制。人CiPS的誘導以分階段精确調控的方式發生，其中JNK通路是化學重程式設計的主要障礙，是以抑制JNK通路對于通過抑制促發炎通路來誘導細胞可塑性、重新獲得類似再生的中間狀态至關重要。
“這一再生中間态為研究人體細胞重新激活再生基因提供了全新的思路，并且提示，有望推動化學重程式設計在組織器官再生方向的應用，為再生醫學研究提供新的可能途徑。”研究人員指出。
底層技術突破
本次研究中，鄧宏魁團隊首次報道了使用化學重程式設計的方法，成功實作了使用化學小分子将人成體細胞誘導為多潛能幹細胞(人CiPS細胞)。這一技術的建立開辟了人多潛能幹細胞制備的全新途徑，使其向臨床應用，邁進了關鍵一步。
其實，廣義上來說，CiPS細胞也屬于iPS細胞的一種類型，隻是誘導方式不同，前者使用了化學方式誘導，後者則采用了病毒載體的手段。
相比傳統方法，化學小分子操作簡便靈活，時空調控性強、作用可逆，可以對細胞重程式設計過程進行精确操控。另外小分子誘導體細胞重程式設計技術作為非整合方法，規避了傳統轉基因操作引發的安全問題，有望成為更安全的臨床治療手段。
胡隽源博士向21世紀經濟報道記者指出，iPS技術使用轉基因過表達的方式将人體細胞誘導為處于胚胎發育早期的多潛能幹細胞，而鄧教授團隊首次采用化學小分子誘導，無需加入有癌症突變風險的基因Oct4，技術更加簡單、安全，易于操作。
鄧宏魁也曾指出，與傳統的技術體系相比，CiPS細胞誘導技術突破了此前iPS技術面臨的限制，具有廣闊的臨床應用前景。
另據睿健醫藥創始人、CEO魏君博士公開指出，鄧宏魁教授團隊的研究成果是重程式設計研究中非常重要的裡程碑事件，同時在這一過程中也反映了體細胞脫分化或者逆分化過程中的某些學界共識，即細胞重程式設計可以通過化學誘導來實作，但是化學誘導使用的化合物的選擇不僅僅要兼顧到信号通路的調控，表觀遺傳學帶來的影響也至關重要。
近年來，誘導多能幹細胞技術的建立，在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等領域産生了廣泛的應用價值，尤其是為患者建構自體特異性幹細胞系，大大加速了幹細胞臨床應用的程序。基于原有的iPSC技術，目前已有針對帕金森病、糖尿病和癌症等多種重點疾病的細胞治療臨床試驗開展起來。
今年2月，鄧宏魁教授團隊聯合在Nature Medicine上發表了一項研究進展，在研究中，他們建立了人CiPS細胞向胰島細胞的分化制備方案，并獲得了功能成熟的人CiPS細胞來源的胰島細胞，同時還在非人靈長類糖尿病動物模型中驗證了安全性和有效性。
鄧宏魁教授評論稱，現在我們有了原創的新一代人多能幹細胞制備技術，不僅有助于更好地了解細胞命運決定和轉變機制，而且為未來再生醫學治療重大疾病帶來新的可能。
可見，化學重程式設計技術體系的建立不僅在多潛能幹細胞臨床應用領域具有巨大的意義和價值，同時為細胞命運調控及再生生物學理論研究方面提供了全新的視角和平台。胡隽源博士也指出，“能采用更簡單的方法将體細胞制備成種子細胞，确實為細胞治療、疾病模型研究、新藥研發等提供了新的平台和新的可能。”
化學重程式設計可以精确調控細胞命運，有望成為高效制備各種功能細胞類型的通用技術，為治療重大疾病開辟了新的途徑。魏君指出，在再生醫學領域，iPSC作為重要的資源平台，一直以來大家比較關注重程式設計的專利問題。iPSC技術從 2006年正式發表首篇論文到現在已經經曆了16年的時間，山中伸彌的專利雖然已經覆寫了中國，目前也接近專利斷崖的時間點。純化學誘導的方法能夠突破日本原始專利的限制，更是成體細胞誘導分化為多能幹細胞底層技術的一大突破，大大提高了大陸在這一領域的國際競争力。而且，除重程式設計本身之外，這篇文章也拓展了細胞治療的思路。