（健康時報記者 譚琪欣 徐詩瑜）
雷尼替丁，是很多胃病老患者熟悉的藥物。不過自2019年以來，雷尼替丁因涉緻癌風波，國際上被美國、歐盟、加拿大、南韓、新加坡等多個國家/地區停用、召回、下架、發出相關警示。
國内藥店、基層醫療機構銷售廣泛，三甲醫院已很少使用
健康時報記者王艾冰攝
4月13日，健康時報記者走訪北京多家藥店發現，大多數線下藥店中，雷尼替丁正常銷售。一藥店從業人員告訴記者，“雷尼替丁是老牌非處方胃藥，常有老顧客前來購藥，每年銷量一直比較平穩，我們自己也還在吃。”
記者查詢北京醫保公共服務網發現，3月以來，北京地區共有26家醫院采購了雷尼替丁（膠囊劑），其中21家均為基層社群醫院/鄉鎮衛生院。“很多附近的居民都會來開雷尼替丁，醫保能報帳90%，很便宜。”北京市懷柔區寶山鎮衛生院藥房從業人員告知記者。
雷尼替丁原研藥Zantac由葛蘭素史克研發，最早于1983年于美國上市，廣泛用于治療消化性潰瘍、胃食管反流和胃泌素瘤等疾病。曾是世界上年銷售額達到10億美元的“重磅藥物”之一，據Evaluate Pharma 此前報告，在截至2018年累計銷售收入TOP10藥物中，雷尼替丁以947.2 億美元的累計銷售額排名第7位。
據藥海資料最新統計，大陸公立醫療機構雷尼替丁的銷售額自2019年開始明顯上漲，2021年全年銷售額達到3.07億元。然而，健康時報記者咨詢多位三甲醫院消化内科專家了解到，目前北京、上海、廣州等多家三甲醫院已幾乎不使用雷尼替丁制劑。
“雷尼替丁是老藥了，之前确實用得比較廣泛，但目前大多數三甲醫院都已不再使用，我們醫院也早就将雷尼替丁剔除出院内用藥目錄，現在主要是患者自行院外藥店購買使用得多。就我個人而言，雷尼替丁已二十多年沒有給患者開過了。除了發現它可能有一定的緻癌風險，在長期臨床使用過程中，我們還發現雷尼替丁可能會導緻患者出現嚴重的肝髒損害。”上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化内科主任、上海市消化疾病研究所所長房靜遠告訴健康時報記者。
“據我了解，目前臨床中已極少使用雷尼替丁，我個人已超過五年未開過雷尼替丁的處方，雷尼替丁在臨床中已經被奧美拉唑等藥物取代。”北京清華長庚醫院消化中心一位臨床專家告訴記者，不過，雷尼替丁省錢省時，且具有一定療效，在基層醫療機構和藥店中仍有售。
深陷“緻癌風波”，多國禁止生産銷售
2019年，一封來自Valisure（美國線上藥店及獨立藥品品質認證機構）的公民請願書，使該藥陷“緻癌風波”。請願書中提到，據人用藥品注冊技術國際協調會（ICH）M7指南的标準，人體每日可接受的 N-亞硝基二甲胺（NDMA）攝入限度為 96納克（或0.32ppm）。但美國線上藥店及獨立藥品品質認證機構Valisure檢測發現，在130℃實驗溫度下，每一片雷尼替丁樣本（原研藥及仿制藥）中檢測到NDMA含量大緻在2.5~300萬納克。
健康時報記者王艾冰攝
“如果我知道與雷尼替丁相關的緻癌風險，我一定考慮為患者使用同時兼具安全性、療效和成本優勢的可替代藥物。”美國MidState醫療中心胃腸病學專家Jon Ernstoff博士在請願書中表示。
請願書遞交後不久，2019年9月13日，美國FDA首次釋出關于部分雷尼替丁藥物中含有可能緻癌的雜質NDMA的警告，并同時啟動對雷尼替丁安全性的審查。
2019年9月25日，加拿大也作出積極表态，要求在加拿大銷售雷尼替丁産品的公司立即停止雷尼替丁分銷；9月26日，南韓食品藥品安全部要求暫停使用雷尼替丁，禁止雷尼替丁藥品的生産、進口和銷售。
2019年10月2日，美國FDA 再次釋出聲明，在實驗測試中發現部分雷尼替丁樣本中的NDMA雜質含量“不可接受”。聲明釋出後不到一周，原研藥企葛蘭素史克宣布暫停向包括印度在内的所有市場供應雷尼替丁，并啟動自願召回。
2020年4月1日，美國FDA要求市面上所有的雷尼替丁産品撤市。調查報告揭示，在較高實驗溫度下，NDMA的含量會顯著增加，不僅如此，即使在正常儲存條件下，雷尼替丁中的NDMA含量也會持續累加，這可能最終導緻雷尼替丁産品的NDMA水準超過人體可接受的安全水準。
就在美國對雷尼替丁發出“撤市”指令後，歐盟宣布“暫停所有雷尼替丁藥物使用”。歐洲藥物管理局發現，NDMA可能由雷尼替丁本身的降解形成，在其保存期限内，NDMA的含量會不斷增加。
這一風波持續至今未止，在美國，自2019年開始，多名服用雷尼替丁後患癌的患者對相關的藥企以及連鎖藥店提起了訴訟，截至目前，送出的案件數量已超700起，且仍在持續增加中。
在大陸，健康時報記者查詢國内雷尼替丁相關藥品說明書發現，在不良反應一欄标注有 “長期服用因可持續降低胃液酸度，而利于細菌在胃内繁殖，進而使食物内硝酸鹽還原為亞硝酸鹽，形成N-亞硝基化合物”。
N-亞硝基二甲胺即是NDMA，具有非常強的肝髒毒性，是一種可能會引起人體罹患癌症的有害物質，可以通過呼吸道和消化道快速吸收來損害人體的肝髒。世界衛生組織國際癌症研究機構公布的緻癌物清單中，NDMA為2A類緻癌物。
不過，健康時報記者咨詢數十位長期服用雷尼替丁膠囊的患者均表示，“并不了解N-亞硝基化合物是什麼。”
國家藥監局發文：應主動對于亞硝胺類雜質存在的風險進行評估
為何多國已撤市，國内仍未下架？目前市面上的雷尼替丁是否有潛在風險？健康時報記者咨詢國家藥監局，截至發稿日，國家藥監局尚未給出回複。
2019年12月9日，國家藥典委員會曾釋出《關于鹽酸雷尼替丁及其制劑國家藥品标準修訂草案的公示》和《關于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁膠囊國家藥品标準修訂草案的公示》，修訂了雷尼替丁相關藥品的标準。
國家藥典委員會一位研究員向健康時報記者透露，“雷尼替丁相關的藥品标準修訂草案已經開始正式實施了，按照标準，目前市面上的藥企均需對自身藥品生産工藝進行評估，如果發現産品有産生緻癌雜質的風險，就要進行相關的檢測，符合要求才能上市銷售。不過，具體怎麼落實，我們無法确定。”
健康時報記者查詢發現，2019年至今，國家藥品監管部門并未釋出國内相關藥品的召回要求和資訊。不過，據國家藥監局于2020年1月釋出的《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（征求意見稿）》要求，生産企業應建立藥物中亞硝胺類雜質的分析測試方法。對于已上市藥品，藥品準許文号持有者/生産廠也應主動對于亞硝胺類雜質存在的風險進行評估。
由上海第六制藥廠生産的雷尼替丁仿制藥，最早在1985年開始于大陸上市銷售，作為經典的治療消化性疾病藥物，廣泛用于治療胃及十二指腸潰瘍、應激性潰瘍、胃出血、胃食管反流病等。健康時報記者查詢國家藥監局官網發現，目前石藥集團歐意藥業、佛山手心制藥、弘森藥業等衆多藥企都有雷尼替丁藥物的相關批文。
4月1日，健康時報記者以患者身份緻電多家相關藥企，均回複稱目前出廠的藥品符合國家藥典标準。
健康時報記者王艾冰攝
佛山手心制藥相關負責人告訴記者，自2020年3月以來，佛山手心制藥對每個批次的雷尼替丁進行檢測，改善了關于儲存溫度和加工工藝的問題，所有上市流通的産品都符合國家要求的藥品NDMA含量小于0.32ppm（96納克/300毫克），超出0.32ppm的雷尼替丁已直接銷毀。
“通過我們對不同批次留樣的定期檢測，2020年3月後生産的雷尼替丁在24個月的儲藏期内不會出現NDMA雜質超标。”上述負責人向健康時報記者表示。
“實際上藥品從生産到運輸、儲存過程中，都有可能會産生一定的雜質，不過在美國FDA發出警告之前，我們制藥行業很少關注過藥品中NDMA的雜質問題，生産出來了也沒做相應的檢測，直接放行。美國FDA的警告對于我們是一個警鐘，很多企業在2019年~2020年間把很多之前留樣的每個批次的産品進行檢測時發現，NDMA含量都超标了，隻能大量召回銷毀。”一位不願具名的藥企品質負責人告訴健康時報記者。
雲南省食品藥品監督檢驗研究院2月20日披露的資訊顯示，在對45批鹽酸雷尼替丁膠囊樣品抽檢過程中，均檢出世界衛生組織認定的2A類緻癌物NDMA（N-亞硝基二甲胺），其中29批次超出限度。
2022年2月，雲南省食品藥品監督檢驗研究院左文松等在《化學分析計量》期刊上發文指出。“雷尼替丁藥品出廠後存放的時間越長，N-亞硝基化合物的含量越高，進而導緻雷尼替丁藥品中N-亞硝基化合物含量可能會超出人體每日攝入的最高限量，會給消費者造成巨大的風險，是以準确測定鹽酸雷尼替丁膠囊中N-亞硝基化合物的含量十分必要。”
“科學證據證明N-亞硝基二甲胺确實是導緻癌症的高危因素，雖然目前對于雷尼替丁明确緻癌仍未有定論，但其可能緻癌的風險不能忽視。”房靜遠告訴健康時報記者，在雷尼替丁的藥物說明書中，關于藥品的不良反應雖然有提及，但是并未給出充分的警告，導緻很多常年服用藥物的患者沒有引起關注。
參考資料
Valisure Citizen Petition on Ranitidine .
https://www.valisure.com/wp-content/uploads/Valisure-Ranitidine-FDA-Citizen-Petition-v4
N-nitrosodimethylamine (NDMA) in Ranitidine: Emery Pharma’s Perspective, the road to filing the company’sfirst Citizen Petition, CBS News coverage, and the FDA’s response.
https://emerypharma.com/blog/n-nitrosodimethylamine-ndma-in-ranitidine-emery-pharmas-perspective-the-road-to-filing-the-companys-first-citizen-petition-cbs-news-coverage-and-the-fdas-response/
ICH(M7):M7(R1) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals To Limit Potential Carcinogenic Risk Guidance for Industry.U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration ,Center for Drug Evaluation and Research (CDER) ,Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).2018,03
左文松;劉繼華（雲南省食品藥品監督檢驗研究所）.高效液相色譜串聯質譜法測定鹽酸雷尼替丁膠囊中N-亞硝基二甲胺.[J].化學分析計量，2022，02（31）：58-61.
EMA：Suspension of ranitidine medicines in the EU.,updated 30/04/2020.
https://www.ema.europa.eu/en/news/suspension-ranitidine-medicines-eu
FDA: FDA Requests Removal of All Ranitidine Products (Zantac) from the Market. , updated 01/04/2020.
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market
Zantac-Class-Action,UNITED STATES DISTRIC COURT SOUTHERN DISTRICT OF OHIO. updated 20/01/2022.
https://newyork.legalexaminer.com/wp-content/uploads/sites/7/2020/03/2020-1-22-Zantac-class-action