撰文 | 徐朔 責編 | 谷國燦
對于高危神經母細胞瘤患兒（年齡>18月在診斷時有轉移，或任何年齡段診斷時有MYCN基因擴增），誘導化療（Induction chemotherapy）可以縮小原發竈惡性良性腫瘤大小，減輕轉移竈，為下一步的手術切除惡性良性腫瘤做好準備，是這類患兒治療的關鍵環節。由于更高強度的化療、更好的原發竈控制，單獨以及聯合的高劑量化療（High Dose Chemotherapy）和免疫治療的應用，高危患兒的3年生存率已經由不到20%提高到50%以上。近年來的研究希望明确高危神經母細胞瘤患者最為優化的化療方案以期在保證治療效果的同時，降低化療的副作用。
歐洲常用的rapid COJEC方案由順鉑（Cisplatin, C）、長春新堿（Vincristine, O）、卡鉑（Carboplastin, J）、依托泊苷（Etoposide, E）和環磷酰胺（Cyclophosphamide, C）組成，在70天内進行八輪間隔為10天的化療。2008年的研究顯示其五年無事件生存率為30.2%。而美國紀念斯隆凱特琳癌症中心MSKCC-N5方案則采用高劑量環磷酰胺、多柔比星（Doxorubicin）和長春新堿（CAV）組合，與順鉑及依托泊苷（PE）每三周交替化療，MSKCC報告了這一方案的局部緩解率達80%左右。此前沒有臨床随機對照試驗比較二者的治療效果。
2021年6月，國際兒童惡性良性腫瘤協會歐洲神經母細胞瘤協作組（International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Group，SIOPEN）在Journal of Clinical Oncology上發表題為Randomized Trial of Two Induction Therapy Regimens for High-Risk Neuroblastoma: HR-NBL1.5 International Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Group Study的研究，比較了歐洲rapid COJEC（rCOJEC） 方案以及美國紀念斯隆凱特琳癌症中心方案（MSKCC-N5）轉移竈完全緩解（mCR）和3年無事件生存率（Event Free Survival）及總生存率（Overall Survival），結果顯示二者治療效果無明顯差異，但歐洲方案毒副作用更低。
該試驗是一項國際性、多臂、開放（open-label）的三期臨床試驗，從2011年10月至2017年6月，在歐洲、以色列、澳洲以及中國香港的160個SIOPEN中心募集了941名高危神經母細胞瘤患者，經過篩選，最終有630名患者被随機配置設定至rCOJEC方案組（n=313）或MSKCC-N5方案組（n=317）接受化療。
研究流程圖
兩組患者的性别、診斷時的年齡、原發惡性良性腫瘤位置、轉移竈、MYCN基因擴增情況相近，中位年齡為3.2歲，中位随訪時間為3.6年。結果顯示，rCOJEC 組和MSKCC-N5組在轉移竈完全緩解率（mCR）(32% vs. 35%, P=0.368)、總體緩解率 (70% vs. 74%, P=0.273)、三年無事件生存率 (44% (38%-50%) vs. 47% (CI, 41%-53%), P=0.527)、三年總生存率 [60% (54%-66%) vs. 65% (58%-70%), (P =0 .379)]方面的結果無顯著差異。
兩種方案的毒性死亡率均為1%，但MSKCC-N5方案組患者非血液學3-4級毒性反應發生率更高 (68% vs. 48%, P
兩組患者的EFS和OS
作者總結，迄今隻有4個關于高危神母誘導化療的随機臨床試驗，而通過随機試驗可以更好地指導臨床方案的選擇。目前國際上最廣泛使用的高危神母誘導化療是兒童惡性良性腫瘤協作組（Children’s Oncology Group，COG）方案，但MSKCC-N5方案報道了最好的緩解率和無事件生存率結果，是以該試驗比較了rCOJEC與MSKCC-N5方案，結果顯示歐洲方案與MSKCC-N5方案療效相同，但短期毒副作用發生率更低。随着高危神母患者生存率的提高，化療的長期副作用也被更多考慮，相比于MSKCC-N5方案，歐洲方案沒有用到有心髒毒性的多柔比星，并使用了總劑量更低的順鉑，是以腎毒性和耳毒性更低。作者認為化療的長期副作用也值得更多的研究。
此外，盡管兩組方案都取得了相似的較好結果，誘導化療的轉移竈完全緩解率（mCR）都隻有30-35%，無論是增加其他的化療藥物或是延長化療療程都未能提高這一數字。本試驗的其他結果顯示，在rCOJEC效果不佳的患者組加入兩輪TVD化療（T, Topotecan；V, Vincristine，D, Doxorubicin）雖然可以提高緩解率，但生存率并未有所提高。是以更多其他的治療方案也在探索中：例如COG目前正在研究在标準的誘導化療方案中加入mIBG治療；anti-GD2單抗聯合化療在治療複發神母中的良好效果使得COG和SIOPEN都在計劃開展更多的臨床試驗。
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排版 | Sheila 校對 | uu