▎藥明康德内容團隊編輯
今日，美國癌症研究協會（AACR）2022年會在美國新奧爾良和網上同時開幕。AACR是全球規模最大的癌症研究會議之一，聚集了來自全球各地高品質的惡性良性腫瘤學研究和臨床進展。在今天的這篇文章裡，藥明康德内容團隊将與讀者分享在AACR大會上報告的最新臨床進展。接下幾日藥明康德内容團隊也将持續追蹤AACR大會進展，并與讀者分享惡性良性腫瘤學的最新結果，敬請關注。
提高免疫檢查點抑制劑效果的新政策
免疫檢查點抑制劑雖然革新了很多癌症類型的治療，但是并不是所有患者都能夠從中獲益。如何增強它們的療效并擴充适用範圍，是多家生物技術和醫藥公司研發的重點方向之一。AACR年會上，研究人員釋出了多款提高免疫療法效力的在研療法的最新臨床試驗結果。
一線治療胃癌，潛在“first-in-class”抗CD39抗體組合達到61%客觀緩解率
潛在“first-in-class”抗CD39抗體TTX-030由Trishula Therapeutics和艾伯維（AbbVie）合作開發。它靶向抑制CD39的活性，CD39是将ATP轉化為AMP的代謝酶，ATP轉化為AMP是在惡性良性腫瘤微環境中生成腺苷的起始步驟。TTX-330通過阻礙免疫抑制性腺苷的形成，維持具有免疫激活性質的高水準細胞外ATP，可以刺激先天和适應性免疫反應。
▲TTX-030的作用機制（圖檔來源：Trishula公司官網）
在與抗PD-1抗體療法budigalimab和化療聯用，一線治療局部晚期/轉移性胃癌患者的臨床試驗中，AACR摘要顯示，中位随訪時間為139天時，在38名可評估療效的患者中，23名患者獲得部分緩解以上的應答，其中包括兩名完全緩解，客觀緩解率（ORR）為61%，此外12名患者疾病穩定。在PD-L1評分CPS研究人員将在大會公布最新臨床和生物标志物資料。
治療PD-1抑制劑耐藥性黑色素瘤，雙鍊RNA/Keytruda組合疾病控制率68%
Highlight Therapeutics公司開發的BO-112是一種人工合成的雙鍊RNA，旨在模拟病毒入侵的效果，激發先天免疫反應，讓惡性良性腫瘤細胞更容易被免疫系統發現。與抗PD-1抗體Keytruda聯用，在治療接受過免疫檢查點抑制劑治療後疾病進展的晚期黑色素瘤患者的2期臨床試驗中，最終結果顯示在40名可評估患者中，10名患者獲得緩解（25%），包括3名完全緩解和7名部分緩解。17名患者疾病穩定，疾病控制率為68%。患者特征和詳細資料請見下圖。
圖檔來源：AACR官網
阿斯利康公布PD-1/CTLA-4雙特異性抗體首個人體試驗結果
阿斯利康（AstraZeneca）公司的MEDI5752是一款同時靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體。它的目的是優先抑制惡性良性腫瘤中已被激活的T細胞上這兩種免疫檢查點蛋白的信号通路，可能在最大化惡性良性腫瘤特異性應答的同時，降低将抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體聯用的外周毒性。
AACR摘要顯示，在1期臨床試驗中，這一療法在治療不适合标準治療的晚期實體瘤患者時表現出可喜的抗癌活性。綜合不同劑量，客觀緩解率為19.8%，中位緩解持續時間為17.5個月。生物标志物分析顯示MEDI5752強力阻斷PD-1和CTLA-4信号傳導，并且顯示出擴充已有或新T細胞克隆的潛力。
新一代靶向療法獲得臨床概念驗證
靶向療法是癌症治療的支柱之一，它們在表現出良好抗癌活性的同時，與化療相比，可能減少療法的毒副作用。科學家們也在不斷開發新一代靶向療法，提高療法的安全性，并且克服對已有療法的耐藥性。
潛在“first-in-class”PARP1抑制劑首個人體試驗結果公布
阿斯利康公司的AZD5305是一款新一代PARP1選擇性抑制劑。臨床前研究顯示，與第一代PARP1/2抑制劑相比，它具有更好的耐受性，以及和靶點的結合力與療效。在AACR大會上，研究人員首次公布了其1/2a期臨床試驗結果。AACR摘要顯示，在攜帶BRCA1/2，PALB2或RAD51C/D基因突變的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者中，AZD5305表現出良好的耐受性，劑量為每日10-90 mg的範圍内未發現劑量限制毒性。在25名可評估療效的患者中7位（28%）獲得客觀緩解，其中包括對含鉑化療和PARP抑制劑耐藥的患者。59%的患者疾病穩定或者部分緩解超過51周。在可評估循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）的13名患者中，7名患者（54%）的ctDNA水準下降。
圖檔來源：123RF
第四代EGFR抑制劑獲得臨床概念驗證資料
Blueprint Medicines公司宣布，其第四代EGFR抑制劑BLU-945在治療攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的1期臨床試驗中獲得概念驗證資料，支援在EGFR突變的NSCLC患者中進行全面組合療法的臨床開發。
EGFR突變發生在40-50%的NSCLC患者中，目前一線标準治療是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，然而患者最終出現獲得性耐藥突變，導緻疾病進展。BLU-945是一種選擇性、強效EGFR酪氨酸激酶抑制劑，具有克服EGFR激活突變，與抑制T790M和C797S耐藥突變的能力。再鼎醫藥擁有這款EGFR抑制劑在大中華區的開發權益。
早期臨床試驗資料顯示，BLU-945表現出良好的安全性，并且劑量依賴性降低循環惡性良性腫瘤DNA。而且，放射影像學資料顯示患者的惡性良性腫瘤出現劑量依賴性縮小，其中一名接受最高劑量BLU-945治療的患者獲得部分緩解。
▲BLU-945劑量依賴性降低循環惡性良性腫瘤DNA（圖檔來源：Blueprint Medicines官網）
新治療模式的最新進展
在小分子和單克隆抗體之外，細胞療法、蛋白降解劑等新治療模式在治療癌症方面也顯示出可喜的療效。在AACR年會上，這些新治療模式也在向新的疾病領域邁進。
治療緻命腦瘤，CAR-T療法讓90%患者産生應答
斯坦福大學和丹娜-法伯癌症研究所的研究人員公布了靶向GD2的CAR-T療法，治療H3K27M突變彌漫性中線膠質瘤的最新臨床試驗結果。這是一種緻命中樞神經系統惡性良性腫瘤，它們表達高水準的雙唾液神經節苷脂GD2。
AACR摘要顯示，在接受靜脈輸注GD2靶向CAR-T療法治療的10名患者中，9名獲得放射影像學和臨床獲益。他們接受了後續腦室内注射（ICV）的GD2靶向CAR-T療法的治療。目前4名患者仍然繼續接受ICV輸注并且持續獲得臨床和放射影像學獲益。其中一名患者惡性良性腫瘤體積減少超過95%，另一名患者腦橋瘤體積減少超過98%。
在安全性方面，研究人員在接受3X10^6 cell/kg劑量治療的患者中發現劑量限制性毒性，1X10^6 cell/kg劑量組安全性良好。研究人員将進一步檢測這款CAR-T療法的安全性和活性。
治療多發性骨髓瘤，靶向蛋白降解劑初步臨床結果積極
C4 Therapeutics公司公布了其在研CRBN E3連接配接酶調節劑（CELMoDs）CFT7455作為單藥療法，治療複發/難治性多發性骨髓瘤患者的初步臨床試驗結果。CFT7455通過與E3泛素連接配接酶CRBN結合，促進IKZF1/3的降解。這也是已經獲批治療多發性骨髓瘤的度胺類藥物的主要作用機制之一。
▲CFT7455簡介（圖檔來源：C4 Therapeutics公司官網）
早期試驗結果顯示，在接受治療的5名患者中，3名患者疾病穩定，這3名患者的血清遊離輕鍊內插補點（dFLG）降低41%到78%。dFLG是與患者預後相關的一種生物标志物。
▲CFT7455的初步臨床試驗資料（圖檔來源：C4 Therapeutics公司官網）
在安全性方面，試驗發現接受50 μg/day劑量治療的兩名患者中出現劑量限制性毒性，表現為中性粒細胞減少症，這是一種已知與IKZF1/3降解劑相關的毒性。C4 Therapeutics計劃更改給藥方式，預計新的給藥方式将限制中性粒細胞減少症的發生。1/2期臨床試驗将注冊更多患者，檢驗CFT7455單藥治療複發/難治性多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的效果，目标是發現2期臨床試驗的推薦劑量。
利用血紅細胞刺激免疫系統，治療實體瘤展現抗癌活性
Rubius Therapeutics公司公布了其在研療法RTX-240治療晚期實體瘤患者的最新結果。RTX-240是一款工程化改造的血紅細胞療法。利用紅細胞表達4-1BB配體和IL-15靶向蛋白，可以激活CD8陽性T細胞和自然殺傷（NK）細胞上的4-1BB和IL-15受體信号通路，刺激适應性和先天免疫細胞反應。
▲RTX-240的作用機制（圖檔來源：Rubius Therapeutics公司官網）
在治療晚期實體瘤的1/2期臨床試驗的1期部分中，34名患者接受了不同劑量RTX-240的治療。在27名能夠評估療效的患者中，10名患者獲得疾病控制，其中包括1名确認部分緩解，兩名未确認部分緩解和7名疾病穩定患者。值得一提的是，這10名患者中9人曾經接受過抗PD-1/PD-L1治療并且疾病出現進展。
▲獲得疾病控制的10名患者詳細資訊（圖檔來源：Rubius Therapeutics公司官網）
基于獲得的臨床試驗結果，Rubius Therapeutics公司已經標明2期臨床試驗推薦用藥劑量，該公司将繼續探索RTX-240和Keytruda聯用，治療非小細胞肺癌和腎細胞癌患者的效果。
參考資料：
[1] CT025 - BT8009-100 phase I/II study of novel bi-cyclic peptide and MMAE conjugate BT8009 in patients with advanced malignancies associated with nectin-4 expression. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20163
[2] CT001 - Major tumor regressions in H3K27M-mutated diffuse midline glioma (DMG) following sequential intravenous (IV) and intracerebroventricular (ICV) delivery of GD2-CAR T cells. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20143
[3] C4 Therapeutics Presents Clinical Data from Cohort A of the Ongoing Phase 1/2 Clinical Trial of CFT7455, a Novel IKZF1/3 Degrader. Retrieved April 8, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/08/2419449/0/en/C4-Therapeutics-Presents-Clinical-Data-from-Cohort-A-of-the-Ongoing-Phase-1-2-Clinical-Trial-of-CFT7455-a-Novel-IKZF1-3-Degrader.html
[4] CT025 - BT8009-100 phase I/II study of novel bi-cyclic peptide and MMAE conjugate BT8009 in patients with advanced malignancies associated with nectin-4 expression. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20163
[5] Clinical Trials Plenary Session. Retrieved April 8, 2022, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/sessions/@sessiontype=Clinical%20Trials%20Plenary%20Session/1
[6] Blueprint Medicines Announces BLU-945 Proof-of-Concept Data Supporting Initiation of Comprehensive Combination Development Strategy in EGFR-mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved April 8, 2022, from https://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-announces-blu-945-proof-concept-data
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