抗癌新發現：這種細菌産物，或是乳腺癌“克星”

乳腺癌是威脅女性健康的常見惡性惡性良性腫瘤之一，三陰性乳腺癌則因缺乏有效的治療靶點，被稱為“乳腺癌之王”，其複發風險高，預後差。免疫療法是一種很有前途的癌症治療方法，對非小細胞肺癌和黑色素瘤具有很好的療效，但是僅對一小部分三陰性乳腺癌患者有用。是以，關注惡性良性腫瘤免疫治療的最新研究方向，比如體内細菌具有協同抗癌作用等，可為三陰性乳腺癌免疫治療提供新的治療政策。

“粉紅殺手”——乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性惡性良性腫瘤。2022年全球癌症統計資料顯示，約有30.6萬女性被診斷患有乳腺癌，7.2萬女性死于乳腺癌[1]。

圖1 關注乳腺癌 圖源圖蟲創意

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）或人表皮生長因子受體2（HER-2）的特定乳腺癌亞型，相比于普通型乳腺癌，其侵襲性更強、轉移潛能更高、更易複發、預後更差。

而且，與其他類型的乳腺癌相比，TNBC的治療選擇有限，主要原因是ER、PR、HER2的表達均為陰性，使得特異性内分泌治療和靶向治療無效。是以，化療目前是治療TNBC的主要方法[2]。

對于TNBC進行免疫治療的臨床結果并不理想，是以為TNBC患者開發更有效治療方法非常迫切。随着我們對TNBC分子生物标志物的發現，TNBC的治療正在轉向生物學方法。但是，由于TNBC惡性良性腫瘤間和惡性良性腫瘤内的高度異質性，發現新的治療靶點和進行靶向治療非常具有挑戰性[2]。研究表明，TNBC可分為四種亞型：免疫調節（IM）、管腔雄激素受體（LAR）、基底樣免疫抑制（BLIS）和間充質樣（MES）。與其他亞型相比，IM亞型的特點是免疫激活細胞和免疫刺激物在微環境中富集，提示IM亞型TNBC患者可能對免疫治療有更好的反應[3]。是以，迫切需要确定可以調節TNBC微環境和促進抗惡性良性腫瘤免疫的因素。

新發現：細菌産物可助抗癌

人體中生活着大量的細菌，在正常情況下，這些細菌與人體共生，并對于維持人體健康發揮着重要作用，這類細菌也被稱作共生細菌。研究表明，人體乳腺組織中也存在着共生細菌群。

2022年3月初，複旦大學邵志敏、江一舟及趙超課題組在《Cell Metabolism》上發表了“The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer”[4]。

圖2 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.010

在這項研究中，研究人員關注了在乳腺組織中共生細菌的抗癌作用。通過對一組TNBC患者（n = 360）進行了多組學分析，發現免疫調節亞型（IM）患者的乳腺微環境中梭菌目菌屬的占比顯著高于其他亞型患者，而且，相關代謝物N-氧化物三甲胺(TMAO) 與TNBC中免疫治療效果的提高相關。最終說明：細菌的代謝産物TMAO抑制惡性良性腫瘤生長，并且TMAO前體膽堿可增強TNBC對免疫治療的反應，提示高膽堿的蛋白質、魚肉、牛肉有助于提高三陰性乳腺癌免疫治療療效。

細菌産生的TMAO如何助力抗癌

研究人員主要分為5個步驟，說明細菌産生的TMAO具有抗癌作用。

圖3 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.010

第一步：闡明TNBC免疫激活微環境的多組學變化，篩選出梭菌依賴性代謝物TMAO與免疫激活的微環境之間存在正相關關系。首先，研究者發現細菌定植在TNBC患者的惡性良性腫瘤組織中，梭菌屬在IM亞型中更豐富，其次，研究者進一步研究了代謝物TMAO與共生菌之間的關系，發現TMAO與免疫激活的微環境之間存在正相關關系。

第二步：說明TMAO抑制惡性良性腫瘤生長中依賴性的特征細胞，發現TMAO通過激活 CD8+ T細胞介導的抗惡性良性腫瘤免疫抑制惡性良性腫瘤生長。由于前期在通路分析中，發現高TMAO亞組中富集T細胞相關通路。是以，建造小鼠模型并給小鼠惡性良性腫瘤内注射TMAO，發現TMAO顯着促進CD8+ T細胞和M1巨噬細胞的浸潤，增強CD8+ T細胞的功能。這些結果表明CD8+ T細胞在TMAO介導宿主抗惡性良性腫瘤免疫中起着至關重要的作用。

第三步：研究TMAO對惡性良性腫瘤細胞的直接殺傷作用以及分子通路，驗證TMAO誘導GSDME（是一種能将非發炎性凋亡轉化為焦亡的孔形成蛋白的前體）介導的惡性良性腫瘤細胞焦亡，需要PERK通路參與。在TMAO處理後，切割的半胱天冬酶3和GSDME這兩種參與細胞焦亡的關鍵蛋白上調，表明 TMAO 在惡性良性腫瘤細胞中誘導細胞焦亡，又通過敲低GSDME的表達，說明TMAO通過誘導GSDME介導的惡性良性腫瘤細胞焦亡激活TNBC中的抗惡性良性腫瘤免疫。進一步細胞試驗和小鼠模型表明微生物代謝物TMAO激活了PERK介導的ER應激，進而導緻惡性良性腫瘤細胞中 caspase 3的激活和GSDME介導的細胞焦亡。

第四步：驗證TNBC患者的臨床名額與血漿TMAO表達的關系。血漿TMAO濃度與對免疫治療的最佳反應呈正相關，而且與血漿TMAO濃度低的患者相比，血漿TMAO濃度高的患者無進展生存期更長，對免疫治療的反應更好。說明血漿TMAO高表達與晚期TNBC患者免疫治療效果的提高相關。

第五步：在小鼠模型中，給予TMAO及TMAO前體膽堿檢測其抗惡性良性腫瘤效果。

在TNBC的小鼠惡性良性腫瘤模型中，TMAO 和抗 PD-1 抗體的腹膜内共注射有效地激活了抗惡性良性腫瘤免疫并抑制了惡性良性腫瘤的生長，說明TMAO的系統給藥通過激活抗惡性良性腫瘤免疫抑制TNBC的生長，而且富含膽堿的飲食可上調小鼠惡性良性腫瘤組織中的 TMAO，并通過增強抗惡性良性腫瘤免疫力來抑制惡性良性腫瘤生長。

體内細菌的協同抗癌作用可為三陰性乳腺癌免疫治療提供新的治療政策，為患者帶來福音。

作者：S.Yi

來源：健康界惡性良性腫瘤前線

參考資料

[1] Jemal A , Bray F , Center M M . Global cancer statistics, 2012.[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2013, 65(2):87-108.

[2] Yin L , Duan J J , Bian X W , et al. Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress[J]. Breast cancer research: BCR, 2020, 22(1).

[3] Yi-Zhou Jiang , Ding Ma , et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies[J]. Cancer Cell, 2019. Mar 18;35(3):428-440.e5.

[4] Hai Wang , Xingyu Rong , et al. The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer[J]. Cell Metab. 2022 Mar 8;S1550-4131(22)00054-7.