抗癌新发现：这种细菌产物，或是乳腺癌“克星”

乳腺癌是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，三阴性乳腺癌则因缺乏有效的治疗靶点，被称为“乳腺癌之王”，其复发风险高，预后差。免疫疗法是一种很有前途的癌症治疗方法，对非小细胞肺癌和黑色素瘤具有很好的疗效，但是仅对一小部分三阴性乳腺癌患者有用。因此，关注肿瘤免疫治疗的最新研究方向，比如体内细菌具有协同抗癌作用等，可为三阴性乳腺癌免疫治疗提供新的治疗策略。

“粉红杀手”——乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。2022年全球癌症统计数据显示，约有30.6万女性被诊断患有乳腺癌，7.2万女性死于乳腺癌[1]。

图1 关注乳腺癌 图源图虫创意

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）或人表皮生长因子受体2（HER-2）的特定乳腺癌亚型，相比于普通型乳腺癌，其侵袭性更强、转移潜能更高、更易复发、预后更差。

而且，与其他类型的乳腺癌相比，TNBC的治疗选择有限，主要原因是ER、PR、HER2的表达均为阴性，使得特异性内分泌治疗和靶向治疗无效。因此，化疗目前是治疗TNBC的主要方法[2]。

对于TNBC进行免疫治疗的临床结果并不理想，因此为TNBC患者开发更有效治疗方法非常迫切。随着我们对TNBC分子生物标志物的发现，TNBC的治疗正在转向生物学方法。但是，由于TNBC肿瘤间和肿瘤内的高度异质性，发现新的治疗靶点和进行靶向治疗非常具有挑战性[2]。研究表明，TNBC可分为四种亚型：免疫调节（IM）、管腔雄激素受体（LAR）、基底样免疫抑制（BLIS）和间充质样（MES）。与其他亚型相比，IM亚型的特点是免疫激活细胞和免疫刺激物在微环境中富集，提示IM亚型TNBC患者可能对免疫治疗有更好的反应[3]。因此，迫切需要确定可以调节TNBC微环境和促进抗肿瘤免疫的因素。

新发现：细菌产物可助抗癌

人体中生活着大量的细菌，在正常情况下，这些细菌与人体共生，并对于维持人体健康发挥着重要作用，这类细菌也被称作共生细菌。研究表明，人体乳腺组织中也存在着共生细菌群。

2022年3月初，复旦大学邵志敏、江一舟及赵超课题组在《Cell Metabolism》上发表了“The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer”[4]。

图2 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.010

在这项研究中，研究人员关注了在乳腺组织中共生细菌的抗癌作用。通过对一组TNBC患者（n = 360）进行了多组学分析，发现免疫调节亚型（IM）患者的乳腺微环境中梭菌目菌属的占比显著高于其他亚型患者，而且，相关代谢物N-氧化物三甲胺(TMAO) 与TNBC中免疫治疗效果的提高相关。最终说明：细菌的代谢产物TMAO抑制肿瘤生长，并且TMAO前体胆碱可增强TNBC对免疫治疗的反应，提示高胆碱的蛋白质、鱼肉、牛肉有助于提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效。

细菌产生的TMAO如何助力抗癌

研究人员主要分为5个步骤，说明细菌产生的TMAO具有抗癌作用。

图3 https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.010

第一步：阐明TNBC免疫激活微环境的多组学变化，筛选出梭菌依赖性代谢物TMAO与免疫激活的微环境之间存在正相关关系。首先，研究者发现细菌定植在TNBC患者的肿瘤组织中，梭菌属在IM亚型中更丰富，其次，研究者进一步研究了代谢物TMAO与共生菌之间的关系，发现TMAO与免疫激活的微环境之间存在正相关关系。

第二步：说明TMAO抑制肿瘤生长中依赖性的特征细胞，发现TMAO通过激活 CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫抑制肿瘤生长。由于前期在通路分析中，发现高TMAO亚组中富集T细胞相关通路。因此，建造小鼠模型并给小鼠肿瘤内注射TMAO，发现TMAO显着促进CD8+ T细胞和M1巨噬细胞的浸润，增强CD8+ T细胞的功能。这些结果表明CD8+ T细胞在TMAO介导宿主抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用。

第三步：研究TMAO对肿瘤细胞的直接杀伤作用以及分子通路，验证TMAO诱导GSDME（是一种能将非炎症性凋亡转化为焦亡的孔形成蛋白的前体）介导的肿瘤细胞焦亡，需要PERK通路参与。在TMAO处理后，切割的半胱天冬酶3和GSDME这两种参与细胞焦亡的关键蛋白上调，表明 TMAO 在肿瘤细胞中诱导细胞焦亡，又通过敲低GSDME的表达，说明TMAO通过诱导GSDME介导的肿瘤细胞焦亡激活TNBC中的抗肿瘤免疫。进一步细胞试验和小鼠模型表明微生物代谢物TMAO激活了PERK介导的ER应激，从而导致肿瘤细胞中 caspase 3的激活和GSDME介导的细胞焦亡。

第四步：验证TNBC患者的临床指标与血浆TMAO表达的关系。血浆TMAO浓度与对免疫治疗的最佳反应呈正相关，而且与血浆TMAO浓度低的患者相比，血浆TMAO浓度高的患者无进展生存期更长，对免疫治疗的反应更好。说明血浆TMAO高表达与晚期TNBC患者免疫治疗效果的提高相关。

第五步：在小鼠模型中，给予TMAO及TMAO前体胆碱检测其抗肿瘤效果。

在TNBC的小鼠肿瘤模型中，TMAO 和抗 PD-1 抗体的腹膜内共注射有效地激活了抗肿瘤免疫并抑制了肿瘤的生长，说明TMAO的系统给药通过激活抗肿瘤免疫抑制TNBC的生长，而且富含胆碱的饮食可上调小鼠肿瘤组织中的 TMAO，并通过增强抗肿瘤免疫力来抑制肿瘤生长。

体内细菌的协同抗癌作用可为三阴性乳腺癌免疫治疗提供新的治疗策略，为患者带来福音。

作者：S.Yi

来源：健康界肿瘤前线

参考资料

[1] Jemal A , Bray F , Center M M . Global cancer statistics, 2012.[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2013, 65(2):87-108.

[2] Yin L , Duan J J , Bian X W , et al. Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress[J]. Breast cancer research: BCR, 2020, 22(1).

[3] Yi-Zhou Jiang , Ding Ma , et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies[J]. Cancer Cell, 2019. Mar 18;35(3):428-440.e5.

[4] Hai Wang , Xingyu Rong , et al. The microbial metabolite trimethylamine N-oxide promotes antitumor immunity in triple-negative breast cancer[J]. Cell Metab. 2022 Mar 8;S1550-4131(22)00054-7.