導語：多個證據表明多巴胺參與調控睡眠：靶向多巴胺信号通路的藥物可以有效調節覺醒狀态；消除多巴胺能夠減少小鼠快速眼動睡眠期時間；多巴胺2型受體（Drd2）激動劑可促進快速眼動睡眠。因而，多巴胺很有可能是潛在治療睡眠障礙的新藥物靶點。
十九大報告中提出“健康中國”發展戰略，國家衛健委2019年釋出《健康中國行動（2019-2030年）》，将睡眠健康納入主要行動名額，正式提出中國的睡眠時長标準，被稱為“睡眠國标”，成年人日均睡眠時間7-8小時，國小生、國中生、高中生日均睡眠時間分别大于等于10小時、9小時、8小時。但是，日常生活中，國人的睡眠時長遠未達标，睡眠品質堪憂。根據中國睡眠研究會的睡眠研究報告顯示，大陸超3億人存在睡眠障礙，睡眠健康問題亟待關注。
睡眠周期交替的秘密：
多巴胺啟動快速眼動睡眠
近日，日本築波大學Takeshi Sakurai研究團隊以GRAB-DA多巴胺熒光探針技術為依托，揭示了多巴胺作用于杏仁核中表達多巴胺受體D2（Drd2）的神經元，能夠誘發快速眼動睡眠，說明多巴胺信号在啟動快速眼動睡眠中起着關鍵作用，并且為睡眠周期的産生提供了神經元基礎[1]。相關研究成果以“Rapid eye movement sleep isinitiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice”（圖1）為題，發表在Science上。
圖1 研究成果（圖源：Science）
GRAB-DA是一種多巴胺熒光探針，通過光纖記錄系統動态，觀察小鼠在睡眠-覺醒期基底外側杏仁核（BLA）、伏隔核（NAc）、内測前額葉皮層（mPFC）核下丘腦外側區（LHA）區域多巴胺的濃度。借助多巴胺熒光探針，研究人員發現小鼠從非快速眼動睡眠到快速眼動睡眠過渡期間存在三種多巴胺動态模式（圖2）：
在BLA區，非快速眼動睡眠期過渡到快速眼動睡眠期，多巴胺水準出現短暫升高，并且在快速眼動睡眠期間下降；
在NAc中，多巴胺水準在非快速眼動睡眠期過渡到快速眼動睡眠期升高，并且在快速眼動睡眠期間出現平均值略高的波動；
在mPFC和LHA區域，非快速眼動睡眠過渡到快速眼動睡眠期間，多巴胺水準幾乎沒有變化，在快速眼動睡眠期間顯著下降。
基于以上結果，研究人員通過光遺傳學技術幹擾多巴胺的釋放，以監測非快速眼動睡眠期間BLA和NAc中多巴胺水準增加對小鼠睡眠-覺醒狀态的影響。通過相關實驗，研究人員發現：
在非快速眼動睡眠期光激活BLA區域多巴胺神經元後促進小鼠短暫進入快速眼動睡眠，表明BLA區域多巴胺信号對小鼠進入快速眼動睡眠期發揮重要作用；
在非快速眼動睡眠期間，光抑制BLA區域多巴胺2型受體（Drd2）陽性神經元後，促進小鼠短暫進入快速眼動睡眠期。
圖2 非快速眼動睡眠期間BLA中多巴胺的光遺傳學激發誘導快速眼動睡眠（圖源：Science）
另外，研究人員還發現當小鼠處于清醒狀态時，BLA中多巴胺水準的短暫增加會誘導猝倒的發生。因而，這項研究顯示了BLA中多巴胺信号在管控快速眼動睡眠中的重要作用，同時，也揭示了猝倒的發生機制，有望成為潛在的睡眠障礙藥物靶點。
3億國人存睡眠障礙
催生千億級助眠市場
《中國睡眠研究報告（2022）》顯示，10年來大陸人均睡眠時長從2012年的8.5小時縮減到2021年的7.06小時，睡眠時長顯著減少，入睡時間延後情況嚴重。另外，據中國睡眠研究會調查顯示，中國成年人失眠發生率38.2%，超3億中國人有睡眠障礙，入睡困難成為最困擾國人的睡眠問題，占比高達54.6%[2]。以上資料均表明睡眠障礙已成為國人需面臨的重大困擾。有挑戰的地方，自然存在機遇，超3億國人存在睡眠障礙，正在催生一個巨大的藍海市場——睡眠經濟。
一、國人睡眠健康意識提升，助眠需求迅速增長
根據京東消費及産業發展研究院釋出的《2022線上睡眠消費報告》顯示，助眠的消費需求增長迅速：2021年線上助眠類産品成交額同比增長53%；縣域農村助眠産品成交額同比增長149%；2021年26-35歲年齡段群體智能睡眠儀、睡眠呼吸機、智能床的成交金額分别同比增長208%、167%和106%[3]。從上述資料可以看出，國民睡眠亞健康是普遍性社會現象，同時，從迅速增長的助眠産品消費，也可以看出國人睡眠健康意識正在逐漸提升，這将助力助眠需求迅速增長。
随着睡眠健康意識的不斷提升，越來越多的消費者願意為優質睡眠買單，助眠經濟市場一片向好，各類助眠産品應運而生。資料顯示，最受消費者歡迎的助眠産品包括助眠保健品、按摩器和理療儀（圖3）。
圖3 2021年各類助眠産品成交金額TOP10（資料來源：參考資料[4]|制表：生物探索編輯團隊）
睡眠需求的不斷增長，同時帶動了細分市場的崛起，助眠産品逐漸呈現多樣化，以褪黑素為代表的助眠類保健品銷量增長迅速。根據京東銷售情況顯示，2021年助眠類保健品成交額消費同比增長2.1倍[3]。吃上褪黑素、點上香薰蠟燭、帶上蒸汽眼罩、塞好防噪音耳塞，已然成為衆多睡眠不佳者的“睡前四部曲“。
二、睡眠經濟市場廣闊，藥物保健産品未來可期
如今社會生活節奏快、壓力大，必然會帶來日益嚴峻的睡眠問題，同時，新冠病毒的肆虐又使得社會情緒相對較為緊張，在此環境背景下，睡眠問題更是凸出。是以，睡眠問題在現代生活下的健康管理中将占據更顯著的地位，社會生活的逐漸現代化也将促使國人更加關注睡眠健康。長期睡眠不健康很有可能會誘發其他各類疾病，需要及時進行藥物治療，因而藥物保健類産品的潛力值得期待，睡眠藥物以及保健品相關公司有望迎來市場紅利。
部分人群的失眠症狀是由其他精神類疾病引起，這時候就不能僅僅隻是将其當作睡眠問題進行治療，甚至有可能會涉及其他精神疾病的藥物需求，對症治療才能有效解決睡眠問題。目前，臨床上治療失眠的藥物主要包括苯二氮 受體激動劑（BZRAs）、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應的抗抑郁症藥物。BZRAs分為苯二氮 類藥物(BZDs)和非苯二氮 類藥物(non-BZDs)，這兩類藥物的銷售額不斷增長；褪黑素受體激動劑也受到消費者的青睐，使用較多的是阿戈美拉汀，其銷售量以及銷售額均呈現快速增長态勢；抗抑郁藥物由于具有鎮靜作用，是以也具備一定助眠效果，加之當下抑郁症群體日漸增多，其也有巨大發展潛力。因而，目前來看助眠類藥物将大有可為。另外，大陸助眠保健品市場正處于初步發展階段，滲透率有望快速提升。
護佑國人睡眠健康
藥企研發在路上
3億國人存睡眠障礙，直接催生了一個千億級市場，目前已有多家藥企入局睡眠經濟這一大健康賽道。
一、原基華毅：專注于神經系統領域原研藥
2月份，原基華毅一款睡眠-覺醒障礙CNS新藥HY010101的臨床試驗申請獲得NMPA準許。HY010101是一款睡眠調節和節律調節藥物，此次獲準開展臨床試驗的适應症為非24小時睡眠-覺醒障礙。這款小分子藥物是北京大學科研轉化的候選新藥項目，是一款hPER2磷酸化激酶抑制劑。
圖4 公示結果（圖源：CDE）
原基華毅是一家專注于支援神經系統領域原研藥從實驗室研發、臨床前研究、臨床工藝設計到臨床試驗階段全流程的新藥孵化研發平台。化學藥物是原基華毅研發管線之一，其中包括節律調節藥物和睡眠調節藥物，節律調節藥物滿足對調節時差的巨大需求，睡眠調節藥物滿足對于高品質睡眠和覺醒狀态的巨大需求。根據其官網消息，原基華毅創新地建立了一個體外系統檢測睡眠地新型藥物研發體系，以尋找睡眠調節藥物。
二、華熙生物：積極開辟助眠等功能性食品領域
華熙生物積極涉足助眠食品領域，積極推進生物活性物例如GABA等在食品領域的應用，并對此展開了研發工作，GABA對焦慮和失眠的改善研究目前正處于小試階段。
GABA全稱γ-氨基丁酸，是人體内本身存在的一種非蛋白質氨基酸，對人體神經調節起着至關重要的作用，是高壓力群體的助眠幫手。長期處于興奮狀态的神經元細胞很難得到放松，而GABA對其能起到調節作用，它們就像一位“踩刹車”的信使，外源性GABA進入細胞後，通過與GABA a受體結合，提高細胞膜對陰離子的通透性，使細胞外陰離子（CL-）進入細胞内，讓神經元細胞由興奮變為靜息狀态。因而，當人體攝入GABA時，可以放松神經元和大腦，以此達到舒緩壓力，改善睡眠的功效。
華熙生物率先投入了關于GABA的研究，從泡菜裡面篩選到品種優良、穩定以及無毒無害的天然菌株——希氏乳杆菌作為發酵菌，開啟了發酵法量産GABA之路。根據華熙生物研究院的研究，GABA被證明能顯著改善睡眠效果，該公司也進行了志願者試驗，試驗資料顯示，使用GABA能明顯延長深度睡眠時間，縮短入睡時間，使大腦得到充分休息，進而舒緩焦慮，緩解疲勞。華熙生物旗下功能性食品品牌“黑零”就有一款用于平衡情緒的“舒壓系”食品，其slogan是“午夜帶你 甜蜜飛行”，主要成分為GABA。目前，華熙生物的助眠食品業務剛剛起步，營收占比并不高，但未來很有可能會打造出新的爆款增長點。
圖5 黑零品牌旗下一款舒壓系食品（圖源：華熙生物官網）
情緒困擾、生活壓力、工作壓力成為影響現代人睡眠不佳的主要因素，“一隻羊、兩隻羊、三隻羊……”每個夜晚，城市上空都會傳來這些“深夜牧羊人”的心聲。夢想很重要，但睡個好覺也很重要。願你白天逐夢，夜晚做夢。
撰文|木子久
排版|木子久
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參考資料：
[1]Hasegawa E, Miyasaka A, Sakurai K, et al. Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice. Science. 2022 Mar4;375(6584):994-1000. doi: 10.1126/science.abl6618. Epub 2022 Mar 3. PMID:35239361.
[2]《2022中國國民健康睡眠白皮書》
[3]2022線上睡眠消費報告
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