從神經系統入手治療癌症，《柳葉刀》子刊揭示六大政策

▎藥明康德内容團隊編輯

近年來，惡性良性腫瘤微環境在癌症發展中的作用得到越來越多的關注，新近的研究顯示，神經系統是促進惡性良性腫瘤生長的一個新興關鍵因素。日前《柳葉刀》子刊Lancet Oncology上的一篇綜述對這一領域的進展進行了盤點，作者總結了從神經系統入手，治療癌症的六大政策。今天藥明康德内容團隊将與讀者分享這篇綜述的精彩内容，點選文末“閱讀全文/Read more”，即可通路綜述原文網址。

通過調節神經系統抑制惡性良性腫瘤生長

神經支配在很多不同惡性良性腫瘤的生長中具有重要作用，包括膠質瘤、前列腺癌、胰腺癌和胃癌等等。常見的信号通路包括神經化學遞質（谷氨酸、去甲腎上腺素、乙酰膽堿）以及生長因子（NGF、BDNF、GDNF）。此外，神經元還可以和惡性良性腫瘤細胞形成惡性良性腫瘤-神經突觸（tumour-nerve synapse）。這些信号傳導機制通常會激活促進惡性良性腫瘤生長的典型緻癌信号通路。比如，在進階别膠質瘤和視膠質瘤中，惡性良性腫瘤周圍的神經元和少突觸膠質前體細胞釋放的可溶性神經調節素3（NLGN3），通過與惡性良性腫瘤表面的受體相結合可以激活PI3K-mTOR信号通路，導緻惡性良性腫瘤增生。

▲神經元釋放的NLGN3可以促進惡性良性腫瘤增生（圖檔來源：參考資料[1]）

這些作用機制意味着，已有的神經調節藥物可能作為潛在抗癌療法。目前的一些回顧性研究和小型前瞻性臨床試驗已經發現，β-腎上腺素能阻滞劑可能改善惡性良性腫瘤學後果。“老藥新用”是一個吸引人的政策，特别是針對腦瘤，因為很多神經調節藥物能夠跨越血腦屏障。不過，使用神經調節藥物作為抗癌療法的一個重要臨床挑戰是這些藥物沒有惡性良性腫瘤特異性，在有效劑量水準可能引發其它副作用。目前正在進行的大型前瞻性臨床試驗可能對神經調節療法的耐受性和療效提供洞見。

通過擾亂應激适應機制克服耐藥性

侵襲性癌症的一大普遍特征是它們的适應能力，讓它們能夠在手術、全身性療法或化療下的惡劣環境中增殖。近年來的研究發現，神經系統的多個組分起到在應激環境下支援惡性良性腫瘤生長的作用。比如，胰腺癌細胞在缺乏絲氨酸的時候可以選擇性生産NGF，進而吸引神經支配，提供外來的絲氨酸。

▲神經支配可以為缺乏絲氨酸的胰腺癌細胞提供外來絲氨酸（圖檔來源：參考資料[1]）

有趣的是，據估計接近40%的胰腺癌無法自己合成絲氨酸，這意味着這些患者亞群可能從低絲氨酸飲食和高選擇性TRK抑制劑larotrectinib構成的組合治療方案中獲益。

重塑免疫惡性良性腫瘤微環境

免疫檢查點抑制劑已經成為多種癌症類型的标準治療之一。而對神經免疫信号通路的研究發現，神經系統可以通過多種機制，調節組織駐留和淋巴結中免疫細胞的活性。将具有神經活性的藥物與免疫檢查點抑制劑、細胞毒性療法、或癌症疫苗聯用，可能調節免疫惡性良性腫瘤微環境，增強抗癌效果。

比如，在黑色素瘤患者中，使用非特異性β-腎上腺素能阻滞劑，在接受免疫治療的患者中與複發風險降低和總生存期改善相關。早期臨床試驗發現，将普萘洛爾與Keytruda聯用，在局部晚期或轉移性黑色素瘤患者中獲得78%的初步緩解率。

淋巴結受到豐富的腎上腺素能和感覺神經支配，而β-腎上腺素能受體信号通路調控T細胞遷移離開淋巴結的過程。是以，調節神經信号可能控制T細胞在淋巴結的駐留和釋放，對自然和免疫檢查點抑制劑激發的免疫反應産生重要影響。

▲β-腎上腺素能受體信号通路調控T細胞遷移離開淋巴結的過程（圖檔來源：參考資料[1]）

很多“冷”惡性良性腫瘤對免疫檢查點反應欠佳的原因之一是惡性良性腫瘤附近的CD8陽性T細胞稀缺。将免疫檢查點抑制劑與放療和β-腎上腺素能阻滞劑聯用的政策值得進一步探索。尤其是針對前列腺癌和胰腺癌，這兩種癌症屬于神經支配最為密集的癌症類型，并且具有高度神經浸潤和交感神經信号。

靶向癌症轉移

神經在促進癌症轉移方面的作用正在被發現。神經不但可以成為癌症轉移的實體通道，還可以介導癌細胞通過血管和淋巴系統的擴散。癌症轉移和血管增生以及血管通透性之間的聯系已經被确認，VEGF蛋白在其中起到關鍵性作用。然而，由于血管系統和神經的生長調控經常緊密偶聯在一起，NGF、BDNF等神經營養因子被越來越多的科學家認為是異常血管生成的調節因子。在小鼠乳腺癌模型中，抗NGF抗體能夠降低肝轉移瘤的形成和微血管密度。

此外，神經系統在癌症的腦轉移方面也起到重要作用。近期的研究顯示，當乳腺癌細胞轉移到大腦中後，可以與大腦中的神經突觸結合，形成假三元突觸（ pseudo-tripartite synapse），它可以劫持正常神經突觸中釋放的谷氨酸，輔助惡性良性腫瘤生長。

▲乳腺癌細胞可以劫持正常神經突觸中釋放的谷氨酸，輔助惡性良性腫瘤生長（圖檔來源：參考資料[1]）

這些研究結果意味着，在癌症早期使用神經活性藥物可能阻止或延緩惡性良性腫瘤轉移。在原位可切除乳腺癌患者中進行的2期臨床試驗結果顯示，在手術前接受普萘洛爾治療降低了與轉移潛力相關的生物标志物水準。如果癌症的腦轉移已經發生，使用NMDA受體調節劑來靶向轉移瘤的生長機制可能是值得探索的途徑。

通過擾亂神經電活動控制惡性良性腫瘤生長和癫痫發作

神經元的電活動對神經發育至關重要，而神經元電活動輔助癌症增生（尤其是腦瘤）的證據也正在湧現。和正常神經系統的發育類似，膠質瘤細胞也受到電活動的影響，并且會向周圍環境釋放包括谷氨酸在内的生長刺激因子，提高微環境中的神經元活動。由于膠質瘤細胞上存在AMPA受體依賴性突觸，膠質瘤和周圍的神經元構成一個雙向正回報回路，導緻神經和惡性良性腫瘤的高度活躍和惡性良性腫瘤的增殖。

▲釋放谷氨酸的神經元和膠質瘤形成正回報回路（圖檔來源：參考資料[1]）

腦瘤的電活動整合到大腦神經網絡中的現象也讓科學家們重新審視膠質瘤的臨床症狀。比如癫痫發作通常被認為是惡性良性腫瘤和周圍的浮腫壓迫的副産物。然而它們也可能是由于惡性良性腫瘤分泌谷氨酸造成神經網絡過度活躍而造成的。以往研究也确實發現，産生突觸潛力更強的膠質瘤與癫痫頻率升高和惡性良性腫瘤侵襲增強相關。這些發現提出了一個問題，那就是抗癫痫藥物是否具有惡性良性腫瘤學治療效果？

目前，神經系統的電活性如何影響癌症生長仍然需要更多研究。比如，雖然臨床前證據顯示谷氨酸具有緻癌作用，但是靶向谷氨酸受體的療法尚未在前瞻性臨床試驗中展現出積極效果。

通過靶向感覺神經系統控制神經痛

很多癌症患者報告在原位瘤和轉移瘤部位出現嚴重疼痛。這通常與神經浸潤相關，神經營養因子和神經調節蛋白的作用是主要原因之一。比如，NGF可以激活背根神經節的感覺纖維，是很多胰腺癌疼痛的重要原因。雖然癌症相關疼痛的治療通常以控制症狀為目的，但是靶向神經痛也可能同時起到控制惡性良性腫瘤的作用。

▲胰腺癌分泌的NGF導緻神經痛（圖檔來源：參考資料[1]）

由于調節神經痛的信号蛋白也具有促進惡性良性腫瘤生長的效果，這些神經信号通路是吸引人的治療靶點。比如，靶向NGF的抗體療法可能在治療與癌症相關的神經痛的同時，帶來抗癌效益。目前，靶向NGF的單克隆抗體tanezumab正在3期臨床試驗中用于治療帶來疼痛的骨轉移瘤。

此外，一款高親和力辣椒素類似物resiniferatoxin在小鼠中能夠殺死感覺神經元的神經纖維。它同時顯著阻礙惡性良性腫瘤進展，目前正在1期臨床試驗中接受評估，治療晚期癌症患者的嚴重或難治性疼痛。

未來的機遇和挑戰

綜述作者指出，癌症神經科學近年來獲得爆發式發展，增強了我們對惡性良性腫瘤和神經之間交流的機制了解，讓分子靶向療法有望在臨床中得到應用。然而，三大主要問題仍未完全獲得解答：（1）惡性良性腫瘤-神經軸能否可以特異性靶向，進而帶來廣泛臨床效益；（2）神經調控能否與已有療法産生協同作用并整合到已有治療方案中；（3）組織病理學或其它伴随診斷能否發現最可能從這些治療政策中獲益的患者。

目前，多款靶向惡性良性腫瘤-神經軸節點的前瞻性臨床試驗正在進行中，這些臨床試驗反映了學術界和工業界的聯合努力。開發創新療法之外，将耐受性特征良好的已有神經系統調節藥物“老藥新用”代表着更多機會。作者表示，惡性良性腫瘤微環境研究的經驗顯示，擾亂惡性良性腫瘤和神經之間的交流最終可能和抗血管生成和免疫調節療法一樣，成為臨床惡性良性腫瘤學的支柱之一。

參考資料：

[1] Shi, et al., (2022). Therapeutic avenues for cancer neuroscience: translational frontiers and clinical opportunities. The Lancet Oncology, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00596-9

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