為什麼瘦人也會得脂肪肝？最新綜述：5類誘因要當心，做好1件事有助預防

▎藥明康德内容團隊編輯

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種常見的慢性進行性疾病，影響全球約24%的人。通常，NAFLD是在沒有代謝紊亂、感染、脂肪生成、藥物或大量飲酒的情況下，肝内脂肪堆積引起的。

雖然肥胖是NAFLD發展的重要危險因素之一，但NAFLD與肥胖并非密不可分。有研究指出，即使在沒有胰島素抵抗、2型糖尿病和相關代謝合并症的情況下，許多體重正常的人也會患NAFLD。

近期，一項發表在《糖尿病與代謝綜合征》（Diabetology & Metabolic Syndrome）的綜述，總結了瘦人患NAFLD的幾率、臨床特征和健康結局，并剖析了瘦人發展為NAFLD的五大類可能因素，其中飲食是一個重要評估因素。此外，綜述也讨論了現有的篩查及治療政策。

截圖來源：Diabetology & Metabolic Syndrome

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有多少瘦人可能會患NAFLD？

論文中指出，體重指數（BMI）是普遍用于評估胖瘦的名額，但由于不同區域、族裔人群的生理病理特點存在差異，在不同國家和地區定義瘦人的BMI門檻值不同。比如，對于亞洲和太平洋島的居民，瘦人被定義為BMI2；在歐洲人群中，則被定義為BMI2。

總的來說，NAFLD的患病率在5%到34%之間，瘦人中NAFLD的患病率約11.0%~12.6%。在中國，非肥胖人群發生NAFLD的機率為19.3%，日本則為15.2%；在比利時非肥胖、非糖尿病的人群中，NAFLD的患病率為2.8%。

各地瘦人的患病率有很大的差異，可能與确診NAFLD的方法有關，如肝活檢、腹部超聲檢查、計算機斷層掃描、肝功能測試（即肝轉氨酶）、磁共振成像等；還可能和收集資料的年份和樣本量相關。

圖檔來源：123RF

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瘦人患NAFLD有哪些表現和結果？

一般而言，與BMI較高的人相比，患NAFLD的瘦人有更好的代謝特征。他們的腰圍、空腹血糖、胰島素抵抗評估名額（HOMA-IR），以及甘油三酯、HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）和脂聯素水準等代謝标志物，似乎介于沒有患NAFLD的瘦人和患NAFLD的肥胖者之間。

值得注意的是，有研究指出，盡管患NAFLD的瘦人有更好的代謝特征，但他們進展為NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的風險與超重或肥胖NAFLD患者幾乎相當。瘦人發展為NASH的機率為42%~50%，BMI較高的人為68.8%。而且，BMI正常的人與超重和肥胖的人具有相似的風險患肝硬化、惡性惡性良性腫瘤和心血管事件。這提示，正常的BMI并不能防止疾病進展和肝功能惡化。

但也有研究指出，與超重或肥胖的NAFLD患者相比，患有NAFLD的瘦人發生脂肪變性、小葉發炎（lobular inflammation）、氣球樣變和晚期肝纖維化的風險顯著減少；但可能患代謝性疾病的風險與肥胖NAFLD患者相似。

肝細胞氣球樣變多見于病毒性肝炎和各種類型的肝硬化。主要由于肝細胞受損後，水分增多引起肝細胞脹大、胞漿疏松化，進一步發展為肝細胞脹大如球形。

美國人群研究資料顯示，與沒有患NAFLD的瘦人相比，患有NAFLD的瘦人全因死亡率顯著較高（17.9% vs 40.9%，P

綜合來講，與BMI較高的NAFLD患者相比，盡管瘦人患NAFLD有較低的肥胖程度、血脂異常嚴重程度和肝轉氨酶的水準，但是患者患心血管疾病、惡性惡性良性腫瘤、進行性肝病、以及相關死亡率的風險都可能增加。這種風險相對增加的原因尚不明确，可能取決于瘦人患NAFLD的潛在發病機制。

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瘦人為什麼會患NAFLD？

在沒有過度肥胖的情況下發展為NAFLD可能有許多因素（如下圖所示），如環境因素、遺傳易感性、内分泌和代謝因素等，大部分因素之間也會互相作用。

▲瘦人患NAFLD的潛在誘因，圖檔來源：參考資料[1]

環境（飲食）因素

研究中指出，攝入過量的果糖、精制碳水化合物、含糖飲料、飽和脂肪和動物蛋白，是NAFLD發展的主要因素。經常食用果糖會誘導肝髒脂肪生成和内質應激（endoplasmic stress），損害脂肪酸氧化，消耗腸道中的有益菌，并通過産生尿酸和腸源性内毒素來引起肝髒發炎，此外，果糖還可能會間接導緻肝髒産生胰島素抵抗。

膳食中攝入較高的膽堿與瘦人患NAFLD風險較低相關。膽堿的适宜攝入量男性為550毫克/天，女性為425毫克/天，膽堿通常在動物性食物中含量更高，長期吃素食的人可能更易缺乏膽堿。有研究指出，膽堿會改善肝損傷，但膽堿缺乏42天就會導緻男性和絕經後女性出現明顯的肝功能障礙。

飲酒和吸煙也可能與NAFLD有關。飲酒量（即使是少量飲酒）和吸煙不僅與心血管疾病和癌症的發生風險增加有關，還和NAFLD患者的生存率和肝纖維化惡化有關。研究指出，與既不飲酒也不吸煙的人相比，在有大量吸煙和适度飲酒的中國男性中，NAFLD的風險高出85%。

遺傳易感性

雖然肥胖是NAFLD最強的獨立危險因素，但是有些人即使有嚴重的肥胖和慢性熱量過剩，也不會發展為NAFLD。這是因為，遺傳因素也是NAFLD的重要危險因素之一，其中最主要的是PNPLA3（含patatin樣磷脂酶域3）基因突變；此外，MBOAT7（編碼溶血磷脂酰基醇酰基轉移酶的基因）、PEMT（能夠影響膽堿的需求）和TM6SF2（主要負責肝髒中脂質代謝的基因）突變也與NAFLD相關。

此外，脂肪營養不良（Lipodystrophies，又叫脂肪代謝障礙）也會導緻多種不良并發症，包括NAFLD和肝纖維化。脂肪營養不良是一組罕見遺傳疾病，其共同表型為脂肪組織缺乏，或代謝增加。與脂肪營養不良相關的基因突變有PPARG（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）、LMNA（核纖層蛋白A/C）、LIPE（激素敏感性脂肪酶，hormone-sensitive lipase）等。

胰島素抵抗

如上所述，吃過多的果糖和碳水化合物等食物可能會間接導緻肝髒産生胰島素抵抗，進而促進NAFLD的發展。此外，肝髒PEMT的表達較低，以及脂肪營養不良等情況都與胰島素抵抗有千絲萬縷的聯系。

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内分泌變化

無論是在瘦人中還是在胖人中，NAFLD可以在内分泌紊亂的情況下進展，這通常和激素相關的代謝改變有關。例如，女性在絕經過渡期後患NAFLD和NASH的風險很高；甲狀腺功能亢進也可能引起NAFLD。研究中指出，補充甲狀腺激素可改善肝功能障礙。

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其他因素

瘦人患NAFLD的其他潛在因素還包括，腸道菌群失調、腸外營養、營養不良和與脂肪生成有關的藥物（specific steatogenic medications）等。

此外，各個因素之間也會互相影響。比如，攝入較高的脂肪或果糖可以協同增強雌激素缺乏的影響，進而加重肝細胞損傷。膽堿缺乏和激素水準之間的互相作用可能會增加NAFLD風險。内源性雌激素産生減少會導緻PEMT基因表達減少，這可能導緻患有慢性膽堿缺乏症的絕經後女性更容易患NAFLD。

瘦人該如何篩查和管理NAFLD？

目前關于瘦人NALFD的篩查和管理尚缺乏全球共識。在NAFLD管理上，是否要差別瘦人和肥胖患者，目前仍需更多研究和探索。

美國肝病研究協會（AASLD）制定的實踐指導聲明建議，由于支援診斷的檢查、治療方案以及篩查的長期益處還不确定，不建議對高危人群（即患有2型糖尿病或肥胖症的人）進行NAFLD正常篩查。而歐洲和亞洲的指南建議，考慮對有NAFLD高風險的人群進行篩查。

也有專家建議，使用肝功能檢查和腹部超聲檢查篩查高風險人群，并使用成像或預測算法來評估，患者是否存在肝纖維化以及随後NASH的診斷和分期。在大多數指南中，并未直接涉及瘦人NAFLD的篩查和治療。

對于瘦人患NAFLD，治療方法通常和肥胖NAFLD患者相似，其中改變生活方式和減輕體重至關重要。有研究指出，僅減少5%的初始體重就會導緻75%的NAFLD個體得到緩解；體重減輕5%，就可顯著改善谷草轉氨酶和谷丙轉氨酶水準、以及肝髒脂肪變性和肝髒的硬度。

綜述提出，迫切需要相關研究，探讨SGLT2（鈉-葡萄糖轉運蛋白2）抑制劑、GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑、奧貝膽酸、吡格列酮或saroglitazar（PPAR-α/γ雙重激動劑）等藥物對瘦人患NAFLD的潛在有效性。期待更多研究來确定非肥胖NAFLD患者的潛在遺傳因素，并揭示生活方式因素的互相作用。

總結

瘦人患NAFLD和NASH的情況并不少見，這可能和多種因素有關。了解患者的絕經狀态、遺傳因素、飲食因素（尤其是添加糖、精制碳水化合物和飽和脂肪/膽固醇的攝入）、膽堿缺乏和飲酒模式等，可能對評估瘦人患NAFLD風險具有價值。了解NAFLD在瘦人中的長期後果以及進展為NASH的速度和嚴重程度，對于制定精确的治療政策也很重要。

綜述指出，需要提高從業者對瘦人患NAFLD相關潛在健康風險的認識；有必要努力開發相關篩查算法，實施基于潛在病理學的精确治療政策，減輕NAFLD負擔。及早發現疾病，結合适當的措施，通過改變生活方式和臨床幹預來減輕NAFLD，可有效地防止瘦人發展為NASH。