第一個真正完整的人類基因組序列終于誕生了。它“從頭到尾”不存在任何缺口，包含每一條染色體的資訊，并達到了前所未有的精确度。
它是科學家自2001年人類基因組工作草圖釋出後，在20多年間不懈努力的成果。科學家相信，這是基因組研究的又一項裡程碑式的突破。團隊已于近日在《科學》雜志上發表6篇論文，對這個新基因組進行了較長的描述。
站在巨人的肩膀上
人類基因組計劃（HGP）于1990年啟動，它的目标就是确定我們人類染色體中DNA堿基的順序，揭開人類基因的藍圖。在基因組計劃啟動21年後，2001年，HGP與塞雷拉基因組公司共同發表了人類基因組工作草圖。至此，我們正式邁入了基因組研究的時代。
但當時，科學家的任務還沒有結束。人類基因組序列的原始草圖實際上沒有涵蓋完整的基因組，它僅僅包含了我們通常所說的常染色質，或者可以簡單了解成“更活躍”的區域。常染色質大約占據人類基因組的92%，大多數基因都在其中，它們是制造RNA和蛋白質等基因産物的關鍵。
這背後的原因主要來自技術的限制。因為人類基因組非常長，科學家其實無法一次性完全讀取所有資訊。他們必須将這些基因“切”成更小的片段，分别對每一小段中的資訊進行分析，最後再整合組裝到一幅完整的圖譜中。但在有限的技術條件下，這些片段隻能被分割得非常零碎，是以難免會遺漏大量資訊，差錯也在所難免。
到了2013年，經過十多年的努力，基因組參考聯盟（GRC）釋出了更新的人類參考基因組GRCh38。所謂的參考基因組是研究中一種常用的手段，它并不是來自某一個個體，通常是由科學家組裝的數字的核酸序列資料庫，作為物種的一個理想個體的基因代表。
GRCh38的序列來自多位匿名志願者。它已經是最精确和完整的脊椎動物基因組之一，但仍然不是一個“一字不差”的完整基因組。
從端粒到端粒
2019年，生物學家Karen Miga和Adam Phillippy組織了一個國際科學家團隊，名為端粒到端粒（T2T）聯盟。團隊的目标就是攻克人類基因組中那些缺口，從端粒到端粒，也就是從頭到尾揭開染色體的序列。
在此之前，Miga曾參與研究證明了一種被稱為納米孔測序技術在創造完整人類基因組序列方面的潛力。它可以獲得包含數十萬堿基對的超長讀取，這類超長讀取的新技術也成了日後突破的關鍵。
2020年6月，Miga帶領團隊完成了一項重大突破，他們結合納米孔測序和其他測序技術，并利用光學圖譜整合等手段，第一次“從頭到尾”确認了人類X染色體的完整序列。這一成果也标志着，創造出精确到堿基的完整人類染色體已經成為現實。（詳見《首次獲得人類X染色體的完整序列》。）
一年後，2021年6月，團隊實際上已經完成了CHM13基因組的測序，并在預印本上傳了論文。當時，CHM13已經以極高的精度包含幾乎所有序列的完整資訊，其中增加了近2億堿基對的新序列，包括99個可能編碼蛋白質的基因，和近2000個有待進一步研究的候選基因。它還糾正了目前參考序列中的數千個結構錯誤。（詳見《完整的人類基因組已經近在眼前》。）
CHM13有一處明顯的遺漏，便是Y染色體。因為研究巧妙地選擇了包含兩條相同X染色體的完整葡萄胎細胞，這讓序列更容易被組裝，也是以失去了測序Y染色體的機會。但科學家已經很有信心，他們的方法同樣有能力準确完成對Y染色體的測序。
自1990年HGP啟動，釋出的人類基因組序列比例。| 圖檔來源：NHGRI
現在，團隊公布了整個T2T基因組序列，它代表了已經完成的CHM13基因組，加上近期完成的T2T Y染色體。研究人員認為，新的T2T參考基因組将成為人類參考基因組GRCh38的有力補充。
人類泛基因組參考
人類基因組測序的工作從某種程度上來說已經完成了，但這更像一個階段性勝利，未來還有更多令人興奮的研究等待開展。
T2T聯盟現在已經開始了與人類泛基因組參考聯盟的合作。他們計劃根據350個個體的完整基因組序列，建立一個新的人類泛基因組參考。
泛基因組學捕捉的是人類群體的多樣性，它也能幫我們更準确地認識整個基因組，比如發現不同人口中存在的大量遺傳變異，了解它們在疾病中的角色，發掘人群内部和人群之間的遺傳多樣性。
下一階段，科學家将開始思考人類基因組參考，不是單一的基因組序列。這是一種深刻的轉變，甚至可以說是一個新時代來臨的預兆。我們最終将以一種無偏的方式捕捉人類的多樣性。
#創作團隊：
撰文：Takeko
排版：雯雯
#參考來源：
https://news.ucsc.edu/2022/03/t2t-genome.html
https://www.rockefeller.edu/news/32087-the-human-genome-is-at-long-last-complete/
首次獲得人類X染色體的完整序列
完整的人類基因組已經近在眼前
#圖檔來源：
封面圖：MIKI Yoshihito from Sapporo City,Hokkaido., JAPAN
首圖：Peter Artymiuk/lookandlearn.com