肺癌是世界上最常見的惡性惡性良性腫瘤之一,最新統計資料表明大陸年新發肺癌超過80萬例，已成為大陸城市人口惡性惡性良性腫瘤死亡原因的第1位。非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%，約30%在就診時已達到III期，大多數失去了最佳手術治療時機。目前的治療方案正在從同步放化療逐漸向免疫治療、靶向治療等多種方式過度。
非小細胞肺癌患者的EGFR基因突變
研究顯示，肺癌是由多基因參與所導緻的，包括癌基因的活化、抑癌基因的失活，以及miRNA改變等原因。而非小細胞肺非鱗癌（腺癌）中，主要包括EGFR、ALK、ROS1、MET等突變，在已知的多種NSCLC驅動基因突變中，EGFR突變是最主要的突變類型，尤其在亞裔不抽煙女性EGFR突變率達到60%。是以EGFR突變成為非鱗非小細胞肺癌患者靶向治療的關鍵靶點，進一步的研究顯示第19外顯子缺失和21外顯子L858R突變是東亞群體最常見的類型。具有這類基因突變的患者能夠通過相應靶向藥物獲益，目前國内優先建議使用奧西替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI靶向藥物。今年3月結束的“第19屆中國肺癌高峰論壇”針對Ⅲ期非小細胞肺癌突變患者輔助靶向治療，專家們又有了新的共識。
中國專家對Ⅲ期非小細胞肺癌輔助靶向治療的共識
“第19屆中國肺癌高峰論壇”，對于Ⅲ期非小細胞肺癌輔助靶向治療的選擇，達成了六點共識（見下表）：
注：針對EGFR 第19外顯子缺失和第21外顯子L858R突變藥物
一代靶向藥物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
三代靶向藥物：奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼
今年專家共識的第二點（上圖中深色部分）具有很強的臨床指導意義：
明确患者在治療前必須做EGFR和PD-L1的檢查，這兩項檢查可以很好的指導靶向治療或者PD-1免疫檢查點抑制劑藥物的使用；避免不适合的治療。
改變了以前指南中推薦的方案，對于EGFR突變的III期非小細胞肺癌患者，手術後不一定使用化療方案，可根據患者情況采用相應的靶向藥物進行治療。
對于同樣适合輔助治療的EGFR-TKI第一代吉非替尼（1B類證據），埃克替尼（1B類證據）或厄洛替尼（2類證據）］和第三代奧希替尼（1A類證據），更建議優先使用奧希替尼（或者同類的三代藥物）。
更為關鍵的一點是，同樣是基于基因檢測的結果來評估，如果同時存在共突變RB1和EGFR突變，這種情況并不推薦輔助靶向治療，推薦輔助化療。
還有哪些與EGFR共存的突變不适合靶向治療？
肺癌往往不是由單一突變所導緻，患者也會攜帶其它突變，比如TP53、RB1、PTEN、MDM2、CTNNB1、PIK3CA等等。這類突變目前還沒有适合的靶向藥物。一些研究發現，當EGFR突變與這些突變共存時，會縮短患者使用EGFT-TKI靶向藥物的獲益時間。以下是EGFR突變分别與TP53、RB1、PTEN、MDM2突變共存時，患者采用EGFR-TKI靶向藥物治療，患者會在較短時間内出現耐藥問題。
甚至如果同時存在EGFR+TP53+RB1三種突變，此類患者轉化為小細胞肺癌的機率為18%。
存在EGFR共突變或者EGFR突變陰性的III期非小細胞肺癌患者怎麼辦？
根據國内CTONG1104 的生物标志物研究結果提示，合并 RB1，TP53 共突變的 EGFR 陽性的患者采用 EGFR-TKI 療效較差，更适合用化療。
對于一些不可手術的EGFR突變陰性的III期非小細胞肺癌患者，在同步放化療後，建議使用durvalumab（度伐利尤單抗）或sugemalimab進行免疫加強治療；而接受序貫放化療後，則隻推薦了sugemalimab進行免疫加強治療。
寫在最後
度伐利尤單抗作為第一款進入大陸的PD-L1藥物，獲批用于不可手術切除的III期非小細胞肺癌患者。目前該藥物并未進入2022年全國藥品集采名單。
作者 | 美中嘉和惡性良性腫瘤防治
文章審校 | 廣州泰和惡性良性腫瘤醫院惡性良性腫瘤内科 劉輝霞 主任
廣州泰和惡性良性腫瘤醫院惡性良性腫瘤内科 康世均 主任