非小細胞肺癌的罕見驅動基因突變，和年齡的關系究竟如何？

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患者年齡對臨床診療的影響值得重視！

撰文 | 牛豔紅

來源 | “醫學界”公衆号

在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，攜帶EGFR/ALK兩大敏感突變的患者，往往存在較明顯的臨床特征，有助于臨床工作者針對性開展檢測和治療。而在兩大敏感突變之外，NSCLC中檢出率在＜5%的罕見突變，近年來關注度也迅速升溫，靶向治療進展非常迅速。

MET14号外顯子跳躍突變、RET重排和BRAF V600E等罕見驅動基因突變，都已是有藥可用的治療位點，那麼攜帶這些驅動基因的患者有何臨床特點呢？近期一項來自大陸學者的最新分析，就評估了不同驅動基因突變與NSCLC患者年齡的關系[1]。

研究揭示8大驅動基因突變與年齡的相關性

這項發表在Journal of Cancer上的分析中，研究團隊共評估了2025例初治肺腺癌（LUAD）患者的惡性良性腫瘤組織樣本二代測序（NGS）結果。研究定義≤50歲屬年輕患者，≥70歲為老年患者，其餘年齡段患者為中間組。

納入分析的“臨床可靶向驅動基因突變”共有8個，即：EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外顯子插入突變、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突變和MET擴增/MET14号外顯子跳躍突變。

各組患者的臨床可靶向驅動基因突變檢出率如表1所示，可見年輕患者的ALK突變、HER2 20号外顯子插入突變和RET重排突變發生率顯著更高（P＜0.05），而老年患者的KRAS突變、MET擴增/MET14号外顯子跳躍突變發生率顯著更高，EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突變發生率在年輕患者和老年患者間無顯著差異[1]。

表1.研究中不同年齡組患者驅動基因突變的檢出率差異

精準診療，助力NSCLC更大獲益

除EGFR/ALK兩大常見敏感突變外，上述多數驅動基因突變大陸已有藥可用，包括MET14号外顯子跳躍突變外、RET重排、BRAF V600E突變和ROS1融合等。

1.MET14号外顯子跳躍突變

特别值得注意的是，老年NSCLC患者中MET擴增和MET14号外顯子跳躍突變發生率，均顯著高于年輕患者。既往國内外研究普遍發現，如MET14号外顯子跳躍突變更多見于老年患者，患者中位年齡為69-75歲[2-5]，此外患者往往為女性、不吸煙，病理分期處于早期[2-3]，但臨床實踐中也應對老年群組織學類型非腺癌的患者，積極開展MET基因檢測。

而考慮到老年患者往往身體狀況差、合并其他疾病等特殊性，對存在MET14号外顯子跳躍突變的晚期NSCLC老年患者，使用靶向治療可能更具價值，如使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥治療，有望既取得良好的療效，又較化療減少治療相關不良反應[5]。

以大陸首個獲批上市的MET-TKI賽沃替尼為例，近期在歐洲肺癌大會（ELCC）上公布的臨床II期研究最終生存資料顯示，在患者中位年齡達到68.7歲的狀況下[6]，賽沃替尼治療MET14号外顯子跳躍突變患者的中位總生存期（OS）可達12.5個月[7]，且客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均較高，提示顯著且持久的縮瘤、疾病控制和生存獲益。

基于MET14号外顯子跳躍突變患者的臨床特征以及TKI類靶向藥物治療的顯著獲益，臨床工作中應積極開展相關檢測，做到“精準治療、檢測先行”。大陸《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）》已提出，在臨床實踐中可使用NGS等檢測方法，對MET14号外顯子跳躍突變及其他驅動基因變異同時檢測，也可單獨檢測其他驅動基因變異陰性的患者[8]。

2.BRAF V600E突變

在上述分析中，BRAF V600E突變發生率與NSCLC患者年齡無顯著相關性[1]。而2016年美國學者對2237例NSCLC患者開展分析，發現在多因素分析模型中，BRAF V600E突變患者确診時年齡相對更高[9]，但研究中僅發現24例突變患者，結論或存在一定局限性。

BRAF V600E突變在NSCLC中的發生率約為2%-4%[10]，靶向治療主要采用BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯合靶向治療方案，以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制劑達拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼的聯合方案，就在大陸正式獲批治療BRAF V600E突變NSCLC的适應證，也是大陸首個BRAF V600E突變靶向療法。

達拉非尼+曲美替尼聯合治療的臨床II期研究5年生存資料顯示，用于經治或初治BRAF V600E突變NSCLC患者時，該聯合靶向療法的ORR分别為68.4%和63.9%，中位無進展生存期（PFS）分别為10.2個月和10.8個月，中位OS分别為18.2個月和17.3個月，5年生存率分别為19%和22%，提示靶向治療對BRAF V600E突變NSCLC患者顯著、持久的獲益[11]。

3.RET重排

而RET重排與患者年齡的相關性，目前研究尚無一緻定論，既往大陸學者對6125例NSCLC患者的分析顯示，84例RET重排患者确診時中位年齡為58歲，與分析的患者整體人群無顯著差異[12]。TKI類靶向新藥普拉替尼（Pralsetinib），已在大陸獲批治療含鉑化療經治的RET重排NSCLC患者适應證，用于鉑類化療經治和初治患者時，普拉替尼治療的ORR分别為79%和62%[12]，且能夠誘導持久緩解和長期病情控制。

總結：

從現有研究分析資料來看，各個NSCLC罕見突變與患者年齡的關系不盡相同，其中MET14号外顯子跳躍突變多見于高齡患者已較為明确，但RET重排、BRAF V600E突變與患者年齡的關系尚存争議，不能簡單一概而論。在上述驅動基因突變均已有治療藥物可用的狀況下，臨床實踐中應考慮對患者盡量完善各個位點的檢測，盡量避免因患者年齡而導緻的判斷失誤和漏檢，進而盡可能為NSCLC患者提供精準靶向治療選擇。

參考文獻：

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[12]Curigliano G,Gainor J F,Griesinger F,et al.Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer:Update from the ARROW trial[J].Journal of Clinical Oncology,2021,39(15_suppl):9089.

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