非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变，和年龄的关系究竟如何？

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患者年龄对临床诊疗的影响值得重视！

撰文 | 牛艳红

来源 | “医学界”公众号

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，携带EGFR/ALK两大敏感突变的患者，往往存在较明显的临床特征，有助于临床工作者针对性开展检测和治疗。而在两大敏感突变之外，NSCLC中检出率在＜5%的罕见突变，近年来关注度也迅速升温，靶向治疗进展非常迅速。

MET14号外显子跳跃突变、RET重排和BRAF V600E等罕见驱动基因突变，都已是有药可用的治疗位点，那么携带这些驱动基因的患者有何临床特点呢？近期一项来自大陆学者的最新分析，就评估了不同驱动基因突变与NSCLC患者年龄的关系[1]。

研究揭示8大驱动基因突变与年龄的相关性

这项发表在Journal of Cancer上的分析中，研究团队共评估了2025例初治肺腺癌（LUAD）患者的肿瘤组织样本二代测序（NGS）结果。研究定义≤50岁属年轻患者，≥70岁为老年患者，其余年龄段患者为中间组。

纳入分析的“临床可靶向驱动基因突变”共有8个，即：EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外显子插入突变、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突变和MET扩增/MET14号外显子跳跃突变。

各组患者的临床可靶向驱动基因突变检出率如表1所示，可见年轻患者的ALK突变、HER2 20号外显子插入突变和RET重排突变发生率显著更高（P＜0.05），而老年患者的KRAS突变、MET扩增/MET14号外显子跳跃突变发生率显著更高，EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突变发生率在年轻患者和老年患者间无显著差异[1]。

表1.研究中不同年龄组患者驱动基因突变的检出率差异

精准诊疗，助力NSCLC更大获益

除EGFR/ALK两大常见敏感突变外，上述多数驱动基因突变大陆已有药可用，包括MET14号外显子跳跃突变外、RET重排、BRAF V600E突变和ROS1融合等。

1.MET14号外显子跳跃突变

特别值得注意的是，老年NSCLC患者中MET扩增和MET14号外显子跳跃突变发生率，均显著高于年轻患者。既往国内外研究普遍发现，如MET14号外显子跳跃突变更多见于老年患者，患者中位年龄为69-75岁[2-5]，此外患者往往为女性、不吸烟，病理分期处于早期[2-3]，但临床实践中也应对老年和组织学类型非腺癌的患者，积极开展MET基因检测。

而考虑到老年患者往往身体状况差、合并其他疾病等特殊性，对存在MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC老年患者，使用靶向治疗可能更具价值，如使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗，有望既取得良好的疗效，又较化疗减少治疗相关不良反应[5]。

以大陆首个获批上市的MET-TKI赛沃替尼为例，近期在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的临床II期研究最终生存数据显示，在患者中位年龄达到68.7岁的状况下[6]，赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期（OS）可达12.5个月[7]，且客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，提示显著且持久的缩瘤、疾病控制和生存获益。

基于MET14号外显子跳跃突变患者的临床特征以及TKI类靶向药物治疗的显著获益，临床工作中应积极开展相关检测，做到“精准治疗、检测先行”。大陆《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》已提出，在临床实践中可使用NGS等检测方法，对MET14号外显子跳跃突变及其他驱动基因变异同时检测，也可单独检测其他驱动基因变异阴性的患者[8]。

2.BRAF V600E突变

在上述分析中，BRAF V600E突变发生率与NSCLC患者年龄无显著相关性[1]。而2016年美国学者对2237例NSCLC患者开展分析，发现在多因素分析模型中，BRAF V600E突变患者确诊时年龄相对更高[9]，但研究中仅发现24例突变患者，结论或存在一定局限性。

BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为2%-4%[10]，靶向治疗主要采用BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合靶向治疗方案，以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的联合方案，就在大陆正式获批治疗BRAF V600E突变NSCLC的适应证，也是大陆首个BRAF V600E突变靶向疗法。

达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床II期研究5年生存数据显示，用于经治或初治BRAF V600E突变NSCLC患者时，该联合靶向疗法的ORR分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位OS分别为18.2个月和17.3个月，5年生存率分别为19%和22%，提示靶向治疗对BRAF V600E突变NSCLC患者显著、持久的获益[11]。

3.RET重排

而RET重排与患者年龄的相关性，目前研究尚无一致定论，既往大陆学者对6125例NSCLC患者的分析显示，84例RET重排患者确诊时中位年龄为58岁，与分析的患者整体人群无显著差异[12]。TKI类靶向新药普拉替尼（Pralsetinib），已在大陆获批治疗含铂化疗经治的RET重排NSCLC患者适应证，用于铂类化疗经治和初治患者时，普拉替尼治疗的ORR分别为79%和62%[12]，且能够诱导持久缓解和长期病情控制。

总结：

从现有研究分析数据来看，各个NSCLC罕见突变与患者年龄的关系不尽相同，其中MET14号外显子跳跃突变多见于高龄患者已较为明确，但RET重排、BRAF V600E突变与患者年龄的关系尚存争议，不能简单一概而论。在上述驱动基因突变均已有治疗药物可用的状况下，临床实践中应考虑对患者尽量完善各个位点的检测，尽量避免因患者年龄而导致的判断失误和漏检，从而尽可能为NSCLC患者提供精准靶向治疗选择。

参考文献：

[1]Wu X,Zhao J,Yang L,et al.Next-generation Sequencing Reveals Age-dependent Genetic Underpinnings in Lung adenocarcinoma[J].Journal of Cancer,2022,13(5):1565-1572.

[2]Zheng D,Wang R,Ye T,et al.MET exon 14 skipping defines a unique molecular class of non-small cell lung cancer[J].Oncotarget,2016,7(27):41691-41702.

[3]Song Y,Li G,Ju K,et al.Mesenchymal-Epithelial Transition Exon 14 Skipping Mutation and Amplification in 5,008 Patients With Lung Cancer[J].Frontiers in Oncology,2021:3929.

[4]Champagnac A,Bringuier P P,Barritault M,et al.Frequency of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer according to technical approach in routine diagnosis:results from a real-life cohort of 2,369 patients[J].Journal of Thoracic Disease,2020,12(5):2172-2178.

[5]Schrock A B,Frampton G M,Suh J,et al.Characterization of 298 patients with lung cancer harboring MET exon 14 skipping alterations[J].Journal of Thoracic Oncology,2016,11(9):1493-1502.

[6]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[J].The Lancet Respiratory Medicine,2021,9(10):1154-1164.

[7]Lu S,Fang J,Li X,et al.2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations(METex14+)NSCLC[J].Annals of Oncology,2022,33(S2):S27.

[8]中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J].中华病理学杂志,2021,50(4):323-332.

[9]Sacher A G,Dahlberg S E,Heng J,et al.Association between younger age and targetable genomic alterations and prognosis in non–small-cell lung cancer[J].JAMA Oncology,2016,2(3):313-320.

[10]Lin Q,Zhang H,Ding H,et al.The association between BRAF mutation class and clinical features in BRAF-mutant Chinese non-small cell lung cancer patients[J].Journal of Translational Medicine,2019,17(1):298.

[11]Planchard D,Besse B,Groen H J M,et al.Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC:updated 5-year survival rates and genomic analysis[J].Journal of Thoracic Oncology,2022,17(1):103-115.

[12]Curigliano G,Gainor J F,Griesinger F,et al.Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer:Update from the ARROW trial[J].Journal of Clinical Oncology,2021,39(15_suppl):9089.

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